一只斑馬魚(yú)，它的黑色素細(xì)胞被綠色熒光蛋白(GFP)標(biāo)記(左上)，GFP標(biāo)記的黑素細(xì)胞放大圖(左下)，人類干細(xì)胞衍生的黑素細(xì)胞在培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)(右)。右邊的細(xì)胞是棕色的，因?yàn)樗鼈冋诋a(chǎn)生黑色素
現(xiàn)在，在您的體內(nèi)，潛伏著可能導(dǎo)致癌癥的 DNA 錯(cuò)誤的數(shù)千個(gè)細(xì)胞。然而，只有在極少數(shù)情況下，這些被稱為基因突變的 DNA 錯(cuò)誤才會(huì)導(dǎo)致全面發(fā)展的癌癥。但只是為什么呢？
標(biāo)準(zhǔn)的解釋是，需要對(duì)細(xì)胞的 DNA 進(jìn)行一定數(shù)量的遺傳“命中”才能將細(xì)胞推向邊緣。但是在一些眾所周知的案例中，同一組突變?cè)谝环N情況下顯然會(huì)導(dǎo)致癌癥，但在另一種情況下則不會(huì)。
一個(gè)很好的例子是鼴鼠。在鼴鼠體內(nèi)構(gòu)成痣的細(xì)胞在基因上是異常的。通常，它們包含BRAF 基因的突變 DNA 版本，當(dāng)在位于痣外的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)該基因時(shí)，通常會(huì)導(dǎo)致黑色素瘤。但絕大多數(shù)痣永遠(yuǎn)不會(huì)癌變。這是一個(gè)難題，因此科學(xué)家們正在尋找細(xì)胞背景來(lái)尋找解釋差異的線索。
為了解決這個(gè)問(wèn)題，White博士與 MSK 發(fā)育生物學(xué)家 Lorenz Studer 合作，通過(guò)他們互補(bǔ)的專業(yè)知識(shí)，在博士后研究員 Arianna Baggiolini 和研究生 Scott Callahan 的努力下，他們能夠研究癌癥遺傳學(xué)和發(fā)育生物學(xué)如何在癌癥形成中協(xié)同作用。十年后，結(jié)果出來(lái)了。
在9月3日發(fā)表在Science雜志上的一篇論文中，研究人員報(bào)告說(shuō)，黑色素瘤的形成取決于所謂的“oncogenic competence（致癌能力）”，這是細(xì)胞中DNA 突變與該細(xì)胞中開(kāi)啟的特定基因組之間協(xié)作的結(jié)果。有能力形成黑色素瘤的細(xì)胞能夠訪問(wèn)一組通常與成熟黑色素細(xì)胞（產(chǎn)生黑色素并賦予皮膚顏色的細(xì)胞）封閉的基因。為了訪問(wèn)這些鎖定的基因，細(xì)胞需要充當(dāng)鑰匙的特定蛋白質(zhì)。沒(méi)有它們，細(xì)胞不會(huì)形成黑色素瘤，即使它們具有與癌癥相關(guān)的DNA突變。
這些發(fā)現(xiàn)解釋了為什么有些細(xì)胞會(huì)形成癌癥，而其他細(xì)胞不會(huì)形成癌癥，這提供了有朝一日可以幫助患者的潛在治療靶點(diǎn)。
從魚(yú)到人
該合作項(xiàng)目始于十多年前，始于White博士在研究斑馬魚(yú)黑色素瘤的博士后期間所做的觀察。這些小魚(yú)非常適合研究黑色素瘤的發(fā)展，因?yàn)榭梢钥吹紧~(yú)鱗下生長(zhǎng)的腫瘤，并且很容易去除腫瘤并在分子水平上進(jìn)行研究。
“當(dāng)我們觀察斑馬魚(yú)的這些黑色素瘤時(shí)，我們可以看到有許多活性基因更具有胚胎細(xì)胞的特征，而不是成熟的黑色素細(xì)胞，”White博士說(shuō)，“我們很好奇為什么這些基因會(huì)被打開(kāi)？它們?cè)诤谏亓龅陌l(fā)展中是否重要，如果是，如何影響的？”
為了回答這個(gè)問(wèn)題，White博士和他的團(tuán)隊(duì)對(duì)斑馬魚(yú)進(jìn)行了基因改造，使其含有一種突變的BRAF 基因，就是大約一半的黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)的基因。他們以這樣一種方式引入了 BRAF 基因，它會(huì)在不同魚(yú)的黑色素細(xì)胞發(fā)育的三個(gè)不同階段打開(kāi)：神經(jīng)嵴階段 (NC)、成黑色素細(xì)胞階段 (MB) 和黑色素細(xì)胞階段 (MC)。這些階段是指逐漸分化的細(xì)胞狀態(tài)。（你可以把這些階段想象成類似于黑色素細(xì)胞幼兒園、小學(xué)和高中。）然后，他們讓魚(yú)長(zhǎng)大并觀察腫瘤。
幾個(gè)月后，他們發(fā)現(xiàn)只有在NC 和MB 階段激活 BRAF 的魚(yú)才能形成腫瘤（研究人員稱之為“致癌能力”）。在 MC 階段激活 BRAF 的細(xì)胞反而形成了痣。
結(jié)果是驚人的。但對(duì)魚(yú)來(lái)說(shuō)是對(duì)的，對(duì)人來(lái)說(shuō)不一定是對(duì)的。
因此，為了擴(kuò)展這些結(jié)果，White 博士與 Studer博士合作對(duì)人體細(xì)胞進(jìn)行了類似的實(shí)驗(yàn)。Studer博士的團(tuán)隊(duì)此前曾表明，他們可以使用人類多能干細(xì)胞 (hPSC) 來(lái)制造黑素細(xì)胞發(fā)育的三個(gè)階段中的每一個(gè)。在這種情況下，他們?cè)谂c在魚(yú)身上研究的相同的三個(gè)階段將突變的 BRAF 基因引入 hPSC，然后將這些細(xì)胞植入小鼠體內(nèi)，看看哪些細(xì)胞能夠形成腫瘤。再一次，只有前兩個(gè)階段——NC 和 MB——始終能夠形成腫瘤。
什么是致癌“能力”？
在這些發(fā)現(xiàn)的鼓舞下，研究人員進(jìn)一步研究了一種可能的機(jī)制。使用“molecular profiling”，他們比較了斑馬魚(yú)腫瘤和人類干細(xì)胞衍生腫瘤三個(gè)階段中活性基因的不同之處。從這個(gè)比較中，他們能夠看到一個(gè)關(guān)鍵的區(qū)別是一種特定的蛋白質(zhì) ATAD2，它在 NC 和 MB 細(xì)胞中有活性，但在 MC 細(xì)胞中沒(méi)有。
ATAD2 是所謂的染色質(zhì)修飾因子：它與基因附近的染色體區(qū)域結(jié)合，并允許這些基因被打開(kāi)（從技術(shù)上講，轉(zhuǎn)錄成信使 RNA 并翻譯成蛋白質(zhì)）。像 ATAD2 這樣的蛋白質(zhì)會(huì)改變細(xì)胞的“表觀基因組”——DNA 在細(xì)胞中的包裝和纏繞方式，而不是“基因組”——DNA 本身的序列。帶有 ATAD2 的細(xì)胞可以打開(kāi)一組獨(dú)特的基因，這些基因通常只在胚胎發(fā)育中才能看到，而沒(méi)有它的細(xì)胞則不能。換句話說(shuō)，ATAD2 是解鎖這些基因的鑰匙。
為了證明 ATAD2 發(fā)揮了決定性作用，科學(xué)家們進(jìn)行了額外的實(shí)驗(yàn)，他們將 ATAD2 拿走，或者重新加入。當(dāng)科學(xué)家們?cè)谝谆己谏亓龅陌唏R魚(yú)模型中去除 ATAD2 時(shí)，細(xì)胞失去了形成腫瘤的能力。當(dāng)他們將其添加到 MC 細(xì)胞中時(shí)，細(xì)胞獲得了這種能力。這告訴研究人員，ATAD2 確實(shí)是致癌能力的關(guān)鍵杠桿。
利用 MSK 和癌癥基因組圖譜提供的大量臨床數(shù)據(jù)，他們可以證明 ATAD2 在癌癥中很重要：ATAD2 含量高的患者生存率顯著降低，這表明它在確定癌癥基因組方面發(fā)揮著重要作用。
不僅僅是突變
科學(xué)家們表示，他們的研究結(jié)果為癌癥形成提供了一個(gè)重要的新視角，與傳統(tǒng)觀點(diǎn)形成鮮明對(duì)比。
“幾十年來(lái)一直存在的標(biāo)準(zhǔn)想法是，你基本上需要兩種類型的 DNA 突變才能患上癌癥：激活的致癌基因和禁用的腫瘤抑制基因，一旦你清除了這兩個(gè)障礙，癌癥就會(huì)形成?，F(xiàn)在我們有了完全不同的東西——致癌能力——它為組合增加了第三層?！?/p>
該研究的主要作者、Studer 實(shí)驗(yàn)室的博士后 Baggiolini 博士將這種情況比作起火?！癉NA 突變就像點(diǎn)燃的火柴：如果你用錯(cuò)了木頭或者如果木頭是濕的，你可能會(huì)得到一點(diǎn)閃爍但沒(méi)有火。但如果你有合適的木頭，也許還有一些火種，整個(gè)東西都會(huì)燃燒起來(lái)?！?/p>
在這個(gè)例子中，ATAD2 是點(diǎn)燃材料。除了靶向 DNA 突變之外，開(kāi)發(fā)一種藥物來(lái)消除這種點(diǎn)燃將是另一種治療癌癥的方法。
具有未來(lái)潛力的技術(shù)
該團(tuán)隊(duì)為研究黑色素瘤而開(kāi)發(fā)的 hPSC 技術(shù)可能被證明在個(gè)性化癌癥治療中具有廣泛的應(yīng)用。White 和 Studer 正在使用該技術(shù)創(chuàng)建個(gè)體患者癌癥的疾病模型。從患者的血液中，他們可以獲得細(xì)胞來(lái)制造 hPSC。然后，他們可以將表征患者腫瘤的特定突變引入這些細(xì)胞。再然后，這些基因匹配的細(xì)胞可用于測(cè)試大量藥物，看看哪些藥物可能對(duì)患者有益。這樣可以將這些藥物帶回斑馬魚(yú)，確保它們?cè)诨铙w動(dòng)物中真正起作用。研究人員認(rèn)為，培養(yǎng)皿中細(xì)胞與動(dòng)物研究之間的這種交叉使他們有最好的機(jī)會(huì)找到對(duì)患者有效的藥物。
“通過(guò) hPSC，我們可以為身體中的任何不同組織創(chuàng)建患者特定的癌癥疾病模型，無(wú)論是來(lái)自大腦、肝臟還是其他器官，”Studer 博士說(shuō)，“我真的希望這將成為護(hù)理的常規(guī)部分?！?/p>
這些影響深遠(yuǎn)的結(jié)果是兩個(gè)具有不同專業(yè)知識(shí)的實(shí)驗(yàn)室之間長(zhǎng)達(dá)十年的穩(wěn)定合作的產(chǎn)物，這可能并非巧合?！罢f(shuō)科學(xué)在合作中更好，這幾乎成為陳詞濫調(diào)，但在這種情況下，這真的很重要，”White博士說(shuō)。
他補(bǔ)充說(shuō)：“每個(gè)人都希望科學(xué)發(fā)展得快。我們也希望科學(xué)發(fā)展得快。但有時(shí)科學(xué)必須緩慢才能找到核心真相。”
參考文獻(xiàn)
Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma
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