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Utility of Circulating Free DNA 5’-end Motif Profile in the Prediction of Pathological Response after Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Patients with Locally Advanced Rectal Cancer

研究團(tuán)隊(duì)：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院章真教授團(tuán)隊(duì)

成果亮點(diǎn)：采用NGS靶向測(cè)序構(gòu)建cfDNA末端基序模型預(yù)測(cè)neo-CRT后non-pCR患者

局部晚期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）患者接受新輔助同步放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，neo-CRT）后可能獲得完全病理緩解（pathological complete response，pCR) ，這部分患者可以考慮選擇“觀(guān)察&等待”（“Watch & Wait”，W&W）策略，改善生活質(zhì)量。但目前臨床術(shù)前主要通過(guò)影像學(xué)等方法評(píng)估臨床完全緩解（complete clinical response，cCR），與術(shù)后pCR仍存在不一致性，亟待更加靈敏的準(zhǔn)確的療效評(píng)估技術(shù)。目前，血漿cfDNA末端基序（end motif）特征已經(jīng)在腫瘤早篩研究中顯示了較高的靈敏度。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院章真教授團(tuán)隊(duì)與世和基因合作在直腸癌患者中開(kāi)展基于ctDNA液體活檢評(píng)分的術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)研究（Monitoring Post-surgery Cancer Recurrence by ctDNA Liquid Biopsy Rating，CALIBRATE），局晚期直腸癌新輔助治療復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)研究（CALIBRATE-RC-nCRT），初步探索了cfDNA末端基序?qū)τ陬A(yù)測(cè)接受neo-CRT治療后LARC患者的病理反應(yīng)的可行性。

研究自2016年2月至2017年10月共入組了119例術(shù)前接受neo-CRT的LARC患者（cT3-4; N0-2; M0）。采集患者的基線(xiàn)血漿、neo-CRT治療過(guò)程中以及治療后的血漿樣本，采用世和一號(hào)^?大panel進(jìn)行NGS靶向測(cè)序。根據(jù)測(cè)序結(jié)果計(jì)算cfDNA片段中4096個(gè)6-mer 5’末端基序出現(xiàn)的豐度，并構(gòu)建elastic-net邏輯回歸模型預(yù)測(cè)患者的pCR狀態(tài)。最后通過(guò)內(nèi)部5倍交叉驗(yàn)證和30次重復(fù)驗(yàn)證評(píng)價(jià)該模型的預(yù)測(cè)效能。研究最終納入了103位患者，交叉驗(yàn)證顯示末端基序模型預(yù)測(cè)pCR狀態(tài)的AUC為0.95。以約登指數(shù)為截?cái)帱c(diǎn)，預(yù)測(cè)non-PCR的敏感性和特異性分別為95%和85%，準(zhǔn)確度為93%。值得注意的是，在neo-CRT治療期間或者治療后血漿無(wú)法檢測(cè)到ctDNA突變的患者中，末端基序模型依然表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)能力，其AUC為0.94，預(yù)測(cè)non-pCR的敏感性和特異性分別為89%和88%，準(zhǔn)確性為89%。

結(jié)論：cfDNA末端基序模型能夠有效預(yù)測(cè)neo-CRT治療后患者的病理反應(yīng)，且預(yù)測(cè)性能優(yōu)于基于傳統(tǒng)臨床療效評(píng)估方法，cfDNA末端基序模型有助于篩選出適合采用W&W治療方案的優(yōu)勢(shì)人群。

Circulating tumor DNA analysis integrating tumor clonality detects minimal residual disease in resectable non small-cell lung cancer

研究團(tuán)隊(duì)：江蘇省腫瘤醫(yī)院許林教授、尹榮教授團(tuán)隊(duì)

成果亮點(diǎn)：ctDNA突變結(jié)合腫瘤組織進(jìn)化分析可提高可手術(shù)NSCLC的MRD監(jiān)測(cè)效果

根治性手術(shù)切除是早期肺癌患者的主要治療手段，但由于傳統(tǒng)檢測(cè)手段無(wú)法檢測(cè)到微小殘留病灶（Minimal Residual Disease，MRD），部分患者術(shù)后仍然存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)?！斗伟㎝RD的檢測(cè)和臨床應(yīng)用共識(shí)》指出早期非小細(xì)胞肺癌患者根治性切除術(shù)后，MRD陽(yáng)性提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。但目前國(guó)內(nèi)的MRD監(jiān)測(cè)方法均尚未經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證，江蘇省腫瘤醫(yī)院許林教授、尹榮教授與世和基因合作開(kāi)展了肺癌時(shí)空異質(zhì)性（Lung Cancer Tempo-spatial Heterogeneity, LuCaTH）研究以評(píng)估是否可以通過(guò)ctDNA追蹤腫瘤組織的克隆演化過(guò)程以提高M(jìn)RD監(jiān)測(cè)對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效果。

LuCaTH研究前瞻性入組了127位Ⅰ-Ⅲ期接受根治性手術(shù)切除的NSCLC患者，分別在基線(xiàn)、術(shù)后7天以及之后每3個(gè)月采集患者的血漿樣本，并對(duì)腫瘤組織進(jìn)行多區(qū)域采樣，用NGS技術(shù)對(duì)采集的593例組織樣本以及634例血漿樣本進(jìn)行世和一號(hào)^?大panel檢測(cè)。通過(guò)檢測(cè)結(jié)果重建腫瘤組織的克隆演化過(guò)程并用于輔助血漿ctDNA分析。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前和術(shù)后血漿的陽(yáng)性檢出率隨著病理分期的提高而上升。術(shù)前單點(diǎn)血漿檢測(cè)以及術(shù)后多點(diǎn)血漿監(jiān)測(cè)過(guò)程中的ctDNA陽(yáng)性均能提示升高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=2.23，P=0.019；HR=7.95，P < 0.0001）。術(shù)后單點(diǎn)血漿檢測(cè)最早在術(shù)后7天即可提示患者預(yù)后，術(shù)后7天ctDNA陽(yáng)性預(yù)示升高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=3.90，P= 0.00011）。術(shù)后多點(diǎn)血漿監(jiān)測(cè)的ctDNA陽(yáng)性對(duì)于預(yù)示腫瘤復(fù)發(fā)可以在保證81.9%的特異性的前提下達(dá)到73.5%的靈敏度，提前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的中位時(shí)間達(dá)到145天。

結(jié)論：對(duì)于接受根治性治療的NSCLC患者，結(jié)合了腫瘤組織進(jìn)化分析的ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以提示患者的MRD狀態(tài)，預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。