?? 肝癌靶向藥物從之前的“無(wú)藥可用”到如今的“百花齊放”，一次又一次點(diǎn)燃了晚期肝癌患者的治療希望，肝癌治療轉(zhuǎn)為慢性病管理也不再“可望而不可及”。 今天覓健科普君就帶大家一起說(shuō)一說(shuō)，治療肝癌的靶向藥物都有哪些。 01 一線治療藥物 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的單克隆抗體，聯(lián)合阿替利珠單抗有相互協(xié)同抗腫瘤的作用[1]。 貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗 貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗獲批適應(yīng)癥：既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)性治療的不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。 目前貝伐珠單抗已進(jìn)入醫(yī)保，阿替利珠單抗尚未納入國(guó)家醫(yī)保目錄。治療常見(jiàn)不良反應(yīng)有貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、脫發(fā)、血小板減少癥、便秘。
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貝伐珠單抗類似物(達(dá)攸同?)聯(lián)合信迪利單抗
IBI305（達(dá)攸同?）是一種貝伐珠單抗生物類似藥，ORIENT-32研究證實(shí)IBI305聯(lián)合信迪利單抗一線治療不可切除乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)HCC患者較索拉非尼顯著改善總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），且安全性可接受[1]。
基于該研究，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2021年6月25日批準(zhǔn)IBI305聯(lián)合信迪利單抗用于晚期HCC一線治療。獲批適應(yīng)癥為用于既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的一線治療。
目前信迪利單抗和貝伐珠單抗注射液（達(dá)攸同?）均屬于醫(yī)保乙類藥物。
索拉非尼
甲苯磺酸索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑[1]，是最早用于肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療的分子靶向藥物，也是我國(guó)首個(gè)獲批的肝癌靶向治療藥物。
多項(xiàng)臨床研究表明，索拉非尼對(duì)于不同國(guó)家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存獲益[2]。而近期的一項(xiàng)研究表明，盡管所有晚期HCC患者接受索拉非尼治療均能獲益，且丙肝患者和無(wú)肝外轉(zhuǎn)移患者獲益更佳[1]。
2008年8月我國(guó)正式批準(zhǔn)索拉非尼用于晚期HCC一線治療，目前已獲得《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》等權(quán)威指南推薦，并成為醫(yī)保乙類藥物。
索拉非尼的適應(yīng)癥為用于治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌。用藥期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、乏力、脫發(fā)、感染、皮疹[3]。
侖伐替尼
甲磺酸侖伐替尼是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），也是首個(gè)根據(jù)患者千克體重調(diào)整藥物使用劑量的靶向藥物，參照說(shuō)明書(shū)推薦：體重≥60 kg患者12mg/天，體重<60 kg患者8mg/天[1]。
REFLECT研究（Ⅲ期臨床研究）證實(shí)侖伐替尼的療效非劣于索拉非尼且有效率獲得突破性進(jìn)展，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降34％；研究分析還發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼在中國(guó)人群中的療效較全球人群更佳。
侖伐替尼于2018年9月在我國(guó)獲批，CSCO《原發(fā)性肝癌診療指南2022》推薦侖伐替尼用于晚期肝癌一線治療。目前，侖伐替尼已成為醫(yī)保乙類藥物，用于既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌患者。
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多納非尼
多納非尼是一種新型氘代小分子TKI，ZGDH3研究證實(shí)多納非尼組患者的中位總生存期（mOS）優(yōu)效于索拉非尼組，能夠明顯延長(zhǎng)晚期肝癌的中位生存時(shí)間，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降17%；且確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）有優(yōu)于索拉非尼組的趨勢(shì)。
基于該研究，多納非尼于2021年6月8日在我國(guó)獲批晚期肝癌的一線治療，用于既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)性抗腫瘤治療的不可切除肝癌患者[1-2]。
多納非尼已成為醫(yī)保乙類藥物，最常發(fā)生的不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、總膽紅素升高、血小板降低和腹瀉等。
02
二線治療藥物
瑞戈非尼
瑞戈非尼是一種多激酶抑制劑，獲批基于Ⅲ期臨床研究（RESORCE研究）結(jié)果，該研究結(jié)果提示同安慰劑組相比，瑞戈非尼組患者的mOS和中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）均顯著延長(zhǎng)；且瑞戈非尼組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低37% ，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降54％[1,3]。
2017年4月、12月，瑞戈非尼分別被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和我國(guó)NMPA批準(zhǔn)用于索拉非尼治療失敗的晚期HCC二線治療。
瑞戈非尼目前屬于醫(yī)保乙類藥物，除了被批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)索拉非尼治療的肝癌患者之外，還可以用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線治療以及胃腸道間質(zhì)瘤三線治療。
值得注意的是，瑞戈非尼的常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血壓、手足皮膚反應(yīng)、乏力及腹瀉等。其不良反應(yīng)與索拉非尼類似，因此不適合用于那些對(duì)索拉非尼不能耐受的患者[3]。
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阿帕替尼
甲磺酸阿帕替尼是一種小分子多激酶抑制劑，是我國(guó)自主研發(fā)的小分子靶向新藥。
AHELP 研究（阿帕替尼二線治療中國(guó)晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究）結(jié)果表明，與安慰劑相比，阿帕替尼顯著延長(zhǎng)二線或以上晚期肝癌患者的中位生存時(shí)間，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21.5％ ，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降52.9％[1-2]。
基于該研究數(shù)據(jù)，我國(guó)NMPA于2020年12月正式批準(zhǔn)阿帕替尼用于晚期HCC的二線治療，單藥用于既往接受過(guò)至少一線系統(tǒng)性抗腫瘤治療后失敗或不可耐受的晚期肝癌患者，目前屬于醫(yī)保乙類藥物。常見(jiàn)不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿、白細(xì)胞減少癥以及血小板減少癥等。
雷莫西尤單抗
雷莫西尤單抗是一種VEGFR2單克隆抗體。全球多中心的Ⅲ期 REACH-2 研究結(jié)果顯示，在生存期方面，雷莫西尤單抗能延長(zhǎng)患者生存期，中位OS達(dá)到8.5個(gè)月，高于安慰劑組7.3個(gè)月；中位PFS為2.8個(gè)月，明顯優(yōu)于安慰劑組的1.6個(gè)月[2]。
該研究證實(shí)了雷莫西尤單抗單藥治療一線索拉非尼進(jìn)展的肝細(xì)胞癌患者，總生存期和無(wú)疾病進(jìn)展生存期可顯著延長(zhǎng)；針對(duì)于AFP≥400ng/ml的晚期肝癌患者的二線治療也有顯著成效。在104例中國(guó)患者的研究數(shù)據(jù)中，雷莫西尤單抗仍表現(xiàn)出不錯(cuò)的療效和安全性。
2019年5月10日，雷莫西尤單抗被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)索拉非尼治療失敗且AFP水平高于400 mg/ml的HCC患者。
2022年10月，我國(guó)正式批準(zhǔn)雷莫西尤單抗用于既往接受過(guò)索拉非尼治療且甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL的原發(fā)性肝癌患者的治療。CSCO《原發(fā)性肝癌診療指南2022》推薦雷莫西尤單抗用于晚期肝癌二線治療。
卡博替尼
蘋(píng)果酸卡博替尼是一種小分子TKI，屬于新型多靶點(diǎn)廣譜抗癌藥物。CELESTIAL研究結(jié)果顯示，在既往經(jīng)治的晚期HCC中，卡博替尼組較安慰劑組顯著延長(zhǎng)mOS和mPFS[1]。
卡博替尼于2019年1月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于HCC的二線治療，但目前尚未在我國(guó)獲批肝癌相關(guān)適應(yīng)癥。CSCO《原發(fā)性肝癌診療指南2022》推薦卡博替尼用于晚期肝癌二線治療。
附小貼士--腫瘤一線、二線治療的含義：
腫瘤治療線數(shù)一般可以理解為治療方案的選擇和應(yīng)用順序。
一線治療：即診斷以后的首輪治療，治療方案有效果好、副作用小的特點(diǎn)，一線治療的目的是在可能的情況下治愈癌癥。
二線治療：一線治療后患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、或?qū)σ痪€治療方案耐藥或不耐受，需要更換其他治療方案（進(jìn)行序貫治療[1,5]）；
三線治療：二線治療失敗后換用的其它治療方案。通常到三線治療時(shí)，可選擇的藥物和有效的治療方案會(huì)相對(duì)更少。
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03
其他靶向治療藥物
安羅替尼
安羅替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)TKI。2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)上公布了安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗（抗PD-1單抗）一線治療晚期HCC的Ⅰb/Ⅱ期研究數(shù)據(jù)。其結(jié)果表明聯(lián)合治療組的ORR為24%，疾病控制率（DCR）為84%，中位進(jìn)展時(shí)間（mTTP）為8.8個(gè)月，6個(gè)月生存率為91.6%[1]。
安羅替尼于2018年5月8日獲我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市[4]，已獲批適應(yīng)癥包括小細(xì)胞肺癌、肉瘤、腎細(xì)胞癌、甲狀腺癌，目前國(guó)內(nèi)尚未獲批肝癌相關(guān)適應(yīng)癥。
總結(jié)
肝癌的分子靶向藥物治療在近年來(lái)發(fā)展迅速，新的藥物和治療方式不斷涌現(xiàn)。相信未來(lái)會(huì)涌現(xiàn)出更多療效與安全性更優(yōu)的靶向治療藥物供肝癌患者選擇！
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