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環(huán)氧化酶2子宮內(nèi)膜癌侵襲

　　0引言

　　環(huán)氧化酶2(Cyclooxygen2，COX2)是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素過(guò)程中重要的限速酶，在結(jié)直腸癌、食管癌、肺癌、胃癌、膀胱癌、宮頸癌等多種上皮性腫瘤中都有COX2表達(dá)的異常增高。子宮內(nèi)膜癌（endometrialcarcinoma）是婦科第二位惡性腫瘤，嚴(yán)重危害中老年婦女的生命健康，其發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，并表現(xiàn)為時(shí)間依賴式發(fā)展，從子宮內(nèi)膜復(fù)雜型增生過(guò)長(zhǎng)到原位癌再到浸潤(rùn)癌。早期腫瘤仍然存在一定的復(fù)發(fā)和侵襲的特性，嚴(yán)重影響預(yù)后。本文就COX2的特性及其在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)、在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、侵襲等方面的相關(guān)機(jī)制做一綜述。

　　1COX2的特性

　　COX是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素H2(prostaglandinH2,PGH2)的限速酶，PGH2可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成為其他多種前列腺素、前列環(huán)素和血栓素A2(統(tǒng)稱為前列腺素類化合物)。前列腺素在多種生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，包括免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)、生殖和生長(zhǎng)發(fā)育、維持正常胃腸道粘膜的完整性等。COX有兩種異構(gòu)酶，其中COXl是結(jié)構(gòu)性酶，為Miyamoto從公牛囊狀腺中分離出來(lái)的。COX2的cDNA被分離和測(cè)序,人的COX2基因位于染色體lq25.225.3，含有10個(gè)外顯子和19個(gè)內(nèi)含子，基因長(zhǎng)度約8.3kb，轉(zhuǎn)錄后mRNA約4.5kb。COX2為誘導(dǎo)性酶，正常組織COX2基因不表達(dá)或極低表達(dá)，但可被多種血管內(nèi)外激活物，包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、腫瘤促進(jìn)劑等誘導(dǎo)產(chǎn)生在炎癥、組織損傷、腫瘤發(fā)生發(fā)展等過(guò)程中表達(dá)增加。

　　2環(huán)氧化酶2在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)及臨床意義

　　為探討COX2與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，李靜等[1]將研究對(duì)象分為5組，增生期組25例，分泌期組25例，內(nèi)膜炎組25例，非典型增生組23例，子宮內(nèi)膜癌組34例，應(yīng)用免疫組化和定量RTPCR方法，檢測(cè)其中COX2蛋白和mRNA水平表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)67%的子宮內(nèi)膜癌表達(dá)COX2，子宮內(nèi)膜癌組的COX2表達(dá)強(qiáng)度明顯高于其他4組，非典型增生組COX2表達(dá)顯著高于正常內(nèi)膜和內(nèi)膜炎組，增生期組COX2表達(dá)高于分泌期組，差異均有顯著性。提示COX2可能在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用。StGermain等[2]研究表明Akt(蛋白激酶B)信號(hào)在突變的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中是通過(guò)NFkB/lkB途徑導(dǎo)致COX2基因和蛋白的表達(dá)增加。Fujiwaki等[3]的研究顯示，COX2在子宮內(nèi)膜癌的表達(dá)顯著高于正常子宮內(nèi)膜，敲除COX2基因的試驗(yàn)動(dòng)物腫瘤組織血管密度明顯下降，腫瘤生長(zhǎng)減慢，提示COX2參與腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲性生長(zhǎng)。CaoQJ等[4]研究發(fā)現(xiàn)COX2在低分化的子宮內(nèi)膜癌組織中過(guò)度表達(dá)而在過(guò)度增生和分化良好的子宮內(nèi)膜癌組織中缺乏表達(dá)，由此證明COX2可能在子宮內(nèi)膜癌的侵襲方面起重要作用。

　　3環(huán)氧化酶2與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生

　　3.1環(huán)氧化酶2與子宮內(nèi)膜癌腫瘤血管的發(fā)生腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散與血管生成密切相關(guān)。腫瘤血管不僅為腫瘤生長(zhǎng)提供養(yǎng)料，而且為瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供了便利途徑。COX2對(duì)子宮內(nèi)膜癌腫瘤血管的生成作用可能是通過(guò)增加生成血管的前物質(zhì)的表達(dá)，如基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因于(bFGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Li等[5]對(duì)30例子宮內(nèi)膜癌患者用免疫組化法測(cè)定COX2和一氧化氨合酶（Induciblenitricoxidesynthase，iNOS）的表達(dá)與微血管密度（MVD）的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)COX2和iNOS的表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的血管發(fā)生明顯相關(guān)，提示COX2參與腫瘤血管的發(fā)生。Konerding等[6]為了研究FGF2對(duì)子宮內(nèi)膜癌生長(zhǎng)的影響，利用被FGF2cDNA轉(zhuǎn)染的人子宮內(nèi)膜腺癌HEC1B細(xì)胞，根據(jù)其產(chǎn)生和分泌FGF2的能力將其分為3組，分別種植于裸鼠的皮下，發(fā)現(xiàn)FGF2分泌多的腫瘤生長(zhǎng)快，F(xiàn)GF2促進(jìn)瘤內(nèi)血管生成的程度與腫瘤實(shí)質(zhì)的生長(zhǎng)速度是平行的，表明它促腫瘤生長(zhǎng)是通過(guò)促進(jìn)其血管生成來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而COX2可通過(guò)增加bFGF的表達(dá)從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌腫瘤血管的生成。Toyoki等[7]對(duì)50例子宮內(nèi)膜癌患者做根治性切除術(shù)，在子宮內(nèi)膜癌組織中通過(guò)酶免疫法測(cè)定COX2的表達(dá)水平，通過(guò)免疫組化法測(cè)定微血管的位置和數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌患者COX2的表達(dá)水平和微血管的數(shù)量有明顯相關(guān)性，由此可得出COX2在子宮內(nèi)膜癌的早期階段有促進(jìn)腫瘤血管生成的作用。

　　3.2環(huán)氧化酶2與子宮內(nèi)膜癌腫瘤細(xì)胞的凋亡細(xì)胞凋亡受抑制，細(xì)胞死亡不足是腫瘤發(fā)病的重要途徑之一。COX2可抑制細(xì)胞的凋亡，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，關(guān)于其機(jī)制還不完全清楚，但目前至少有以下三種可能的機(jī)制：

（1）COX2的過(guò)表達(dá)使其代謝終產(chǎn)物增多，使細(xì)胞的凋亡抑制基因bcl2升高，同時(shí)降低凋亡蛋白bax和bclXL，從而降低細(xì)胞的凋亡率（也稱bcl2介導(dǎo)途徑）；

（2）COX2的誘導(dǎo)作用導(dǎo)致一氧化氮（nitricoxide，NO）信號(hào)的減少，抑制NO信號(hào)合成途徑造成細(xì)胞的程序化死亡（也稱為NO途徑）；

（3）花生四烯酸是一種多不飽和脂肪酸，可激活中性神經(jīng)鞘磷脂酶，催化鞘磷脂水解產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺作為第二信使激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡機(jī)制，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。COX2可催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，從而使花生四烯酸減少，無(wú)法發(fā)揮上述促凋亡機(jī)制，凋亡減少（也稱為神經(jīng)酰胺途徑）。Kokawa等[8]研究發(fā)現(xiàn)bcl2在子宮內(nèi)膜樣腺癌中的表達(dá)較非內(nèi)膜樣腺癌中的表達(dá)明顯增加，并與其肌層浸潤(rùn)深度、分級(jí)、分期、血管淋巴間隙侵犯及復(fù)發(fā)的增加呈正相關(guān)。高表達(dá)的bcl2可抑制p53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，野生型p53既能夠下調(diào)bcl2的表達(dá)，又能直接轉(zhuǎn)錄激活bax表達(dá)，間接抑制bcl2的功能。bcl2與p53蛋白在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，子宮內(nèi)膜癌從早期發(fā)展為浸潤(rùn)型過(guò)程中，兩種基因的變化起關(guān)鍵作用。COX2通過(guò)升高bcl2的表達(dá)水平從而降低子宮內(nèi)膜癌腫瘤細(xì)胞的凋亡水平。

　　3.3環(huán)氧化酶2與子宮內(nèi)膜癌腫瘤的免疫抑制機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。COX2衍生的前列腺素合成酶（PGs）可能通過(guò)以下機(jī)制直接或間接影響機(jī)體的免疫功能：

（1）直接增強(qiáng)或抑制腫瘤調(diào)控基因p

53、bcl2和其他的腫瘤相關(guān)基因。大量研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌組織的p53突變率為31%，過(guò)度表達(dá)率為49%，p53過(guò)度表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)和細(xì)胞增生活躍程度呈正相關(guān)，有p53基因突變和p53蛋白過(guò)度表達(dá)者的預(yù)后較差。COX2衍生的PGs通過(guò)增強(qiáng)或抑制腫瘤調(diào)控基因p

53、bcl2的特性從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

（2）增加能使機(jī)體發(fā)生突變的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），其中尤以MMP

2、MMP9蛋白與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系較大。吳曉云等[9]應(yīng)用免疫組化法對(duì)121例子宮內(nèi)膜癌組織及20例子宮脫垂婦女子宮內(nèi)膜組織中MMP

2、MMP9蛋白進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMP

2、MMP9蛋白在內(nèi)膜癌中的表達(dá)隨病理分級(jí)而升高，隨肌層浸潤(rùn)程度的加深及有淋巴轉(zhuǎn)移而增加。

（3）減少對(duì)宿主腫瘤監(jiān)視發(fā)生作用的細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑。Akhtar等[10]指出COX2源性前列腺素E2（PGE2）是ILI0和IL12產(chǎn)生的相互調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因素，它促進(jìn)ILI0產(chǎn)生并自發(fā)抑制IL12產(chǎn)生，從而抑制細(xì)胞免疫，使瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視。也有研究證明COX2衍生的PGE2可能通過(guò)降低T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的功能導(dǎo)致免疫抑制以及直接阻斷抗腫瘤免疫從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[11]。PGE2也可抑制腫瘤壞死因子(TNFα)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)有免疫抑制功能的白介素10(ILI0)的產(chǎn)生[12]，因而，COX2可增強(qiáng)腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制作用，在子宮內(nèi)膜癌的生長(zhǎng)過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞釋放的集落剌激因子可再激活COX2，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。