摘 要：偏頭痛是一種臨床常見的原發(fā)性頭痛疾病，其發(fā)病率、致殘率逐年升高，給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。目前偏頭痛發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究表明壓力、睡眠障礙等與偏頭痛周期性發(fā)作有密切聯(lián)系。褪黑激素在臨床上廣泛應(yīng)用，尤其在其節(jié)律性減少或失調(diào)有關(guān)的疾病中，如晝夜節(jié)律性睡眠障礙、阿爾茨海默病等。偏頭痛患者被證明存在時(shí)間生物學(xué)功能障礙，并且褪黑激素被證明具有抗炎、抗氧化、抗焦慮、鎮(zhèn)痛等作用，因此對(duì)褪黑激素治療偏頭痛的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行概括，以期為偏頭痛的防治提供參考。
偏頭痛是常見的致殘性原發(fā)性頭痛疾病，直接影響到全世界超過10億人，且大多數(shù)為男性[1]。盡管在診斷和治療方面有了明顯進(jìn)步，但偏頭痛仍然是全球第二大致殘?jiān)?，僅次于下腰痛[2]。偏頭痛主要有2種類型，包括先兆性偏頭痛和無(wú)先兆性偏頭痛，其中具備以下臨床癥狀的應(yīng)考慮為偏頭痛：發(fā)作時(shí)間為4～72 h，頭痛的典型特征為單側(cè)位置、搏動(dòng)性、中度或重度，常規(guī)體力活動(dòng)使其加重，并伴有惡心和（或）畏光、畏聲[3]。褪黑素的分泌對(duì)睡眠調(diào)節(jié)至關(guān)重要，此外褪黑素還參與許多病理生理過程，顯示具有抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性[4]。越來(lái)越多的證據(jù)表明褪黑素通過多種機(jī)制在偏頭痛中起著重要作用，因此本文對(duì)褪黑素與偏頭痛病理生理學(xué)機(jī)制和臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。
1褪黑激素作用于偏頭痛的病理生理學(xué)機(jī)制
褪黑激素是一種吲哚胺，由松果體產(chǎn)生，可能通過多種機(jī)制參與偏頭痛的病理生理過程，其抗疼痛作用的首次報(bào)道要追溯到1969年，由Morris和Lutsch發(fā)表[5]，當(dāng)時(shí)證明了褪黑激素的血漿水平在晝夜節(jié)律的黑暗期更高，而小鼠在黑暗期對(duì)傷害性刺激的敏感性更低。1989年褪黑素在偏頭痛患者中首次被研究，結(jié)果表明，患者的血漿褪黑素水平低于對(duì)照組[6]。近年來(lái)證明偏頭痛與睡眠時(shí)間存在相關(guān)性，并且褪黑素對(duì)疼痛的影響是獨(dú)立于睡眠變化的[7]。褪黑素影響疼痛通路或調(diào)節(jié)疼痛的信號(hào)化學(xué)物質(zhì)的水平，在偏頭痛中發(fā)揮了多種鎮(zhèn)痛機(jī)制，總結(jié)有以下方面：（1）抑制脊髓和大腦痛覺感受器；（2）通過抑制降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）產(chǎn)生發(fā)揮抑制腦血管擴(kuò)張作用；（3）通過多種途徑抑制三叉血管系統(tǒng)炎癥激活物前列腺素E、一氧化氮（NO）的合成，降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)；（4）誘導(dǎo)調(diào)節(jié)睡眠。
1.1中樞外周鎮(zhèn)痛作用
近年來(lái)，在動(dòng)物電刺激、熱誘發(fā)、機(jī)械刺激、神經(jīng)性疼痛模型中，褪黑素被證明具有明顯的鎮(zhèn)痛作用[8]。褪黑素的膜受體是褪黑激素鎮(zhèn)痛作用的重要機(jī)制之一，尤其是MT2受體。選擇性MT2受體部分激動(dòng)劑已被報(bào)道通過調(diào)節(jié)腦干下行抗傷害感受通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[9-10]。有趣的是，Castro等[11]發(fā)現(xiàn)丙戊酸顯著增加了MT1受體的信使RNA表達(dá)，可能通過與褪黑素受體相互作用來(lái)發(fā)揮預(yù)防偏頭痛的作用。褪黑素能通過介導(dǎo)γ-氨基丁酸（GABA）能通路抑制與疼痛相關(guān)的過度興奮性，對(duì)慢性疼痛的治療有效[12]。褪黑素還通過N-甲基- D - 天冬氨酸受體參與疼痛調(diào)節(jié)作用，特別是在外周和中樞的痛覺敏化中[13]。褪黑素以20 mg/kg ip大鼠，可以減輕奧沙利鉑誘導(dǎo)的大鼠機(jī)械性疼痛和熱痛覺過敏[14]。褪黑激素在神經(jīng)性疼痛中也發(fā)揮重要作用，在脊髓神經(jīng)結(jié)扎的嚙齒動(dòng)物中，給予褪黑素可能逆轉(zhuǎn)傷害性閾值，同時(shí)MT2受體選擇性拮抗劑治療逆轉(zhuǎn)了褪黑激素的作用，表明MT2受體可能是治療神經(jīng)性疼痛的新靶點(diǎn)[15]。以上多種研究證據(jù)表明，褪黑素在不同疼痛類型中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。
1.2 抑制CGRP釋放
CGRP通過調(diào)控顱血管擴(kuò)張、炎性因子釋放表達(dá)等在偏頭痛中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Viswanathan [16] 研究褪黑素對(duì)CGRP誘導(dǎo)的腦動(dòng)脈血管舒張的影響，證實(shí)褪黑素呈劑量相關(guān)性抑制腦血管擴(kuò)張，并增加大鼠大腦中動(dòng)脈中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）表達(dá)水平。褪黑素對(duì)血管收縮作用是由褪黑激素1a受體介導(dǎo)的。在月經(jīng)性偏頭痛患者中，褪黑素治療組明顯減少了CGRP表達(dá)[17]。釋放的CGRP可以刺激其他細(xì)胞分泌促炎介質(zhì)如NO和白細(xì)胞介素1β（IL-1β），大量報(bào)道表明，多種生物活性物質(zhì)如CGRP、NO、細(xì)胞因子和前列腺素E 2 通過各種誘導(dǎo)因子參與腦功能調(diào)節(jié)，這些促炎介質(zhì)的釋放誘導(dǎo)脊髓和腦的疼痛效應(yīng)。因此，褪黑激素降低CGRP的表達(dá)，可以減少炎癥，進(jìn)而緩解頭痛。
1.3抗炎作用
三叉神經(jīng)血管學(xué)說認(rèn)為神經(jīng)源性炎癥在偏頭痛中發(fā)揮重要作用，褪黑素已被證明具有抗炎作用，憑借其直接清除有毒自由基的能力，可以減少各器官的大分子損傷[18]。褪黑素可以激活輔助性T2淋巴細(xì)胞，抑制輔助性T1淋巴細(xì)胞，抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎特性[19]。此外還抑制核因子κB（NF-κB）轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核及其與DNA的結(jié)合，抑制前列腺素E的合成，從而減少各種促炎細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的上調(diào)[20]。有證據(jù)表明褪黑素能夠通過抑制NF-κB/ NLRP3炎癥小體信號(hào)通路來(lái)減輕神經(jīng)性疼痛[21]。褪黑素通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）表達(dá)和一氧化氮–環(huán)磷鳥苷（NO-cGMP）信號(hào)通路阻斷NO的產(chǎn)生而減輕炎癥性疼痛[22-23]。此外，褪黑素抑制黏附分子的產(chǎn)生，促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，減少跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移和水腫[24-25]。因此認(rèn)為褪黑素通過多種抗炎機(jī)制控制炎癥細(xì)胞的募集和遷移來(lái)發(fā)揮抗炎作用。
1.4 誘導(dǎo)調(diào)節(jié)睡眠
在原發(fā)性頭痛疾病中，睡眠是僅次于壓力的第二大最常見的觸發(fā)因素[26]。偏頭痛與失眠呈雙向共病，有共同的病理生理機(jī)制[27]。褪黑素在睡眠調(diào)節(jié)中發(fā)揮有效作用。有人認(rèn)為褪黑激素的催眠活動(dòng)是由GABA系統(tǒng)介導(dǎo)的[28]，能夠可逆地增強(qiáng)GABA受體介導(dǎo)的反應(yīng)[29]。褪黑激素的晝夜節(jié)律是由視交叉上核調(diào)節(jié)的，視交叉上核通過激活MT1/MT2受體反饋到細(xì)胞核來(lái)調(diào)節(jié)睡眠和晝夜節(jié)律階段。此外研究發(fā)現(xiàn)褪黑素作用的受體MT1主要參與非快速眼動(dòng)睡眠的調(diào)節(jié)，而MT2受體選擇性地增加快速眼動(dòng)睡眠[30]。
2褪黑素用于偏頭痛的臨床研究進(jìn)展
褪黑素在防治偏頭痛中得到了臨床證據(jù)支持，盡管有一些相互矛盾的數(shù)據(jù)[31]。研究表明，睡前服用3 mg [32-33] 和4 mg [34] 褪黑素可以預(yù)防偏頭痛和慢性緊張性頭痛的發(fā)生。相反，一項(xiàng)使用circadin（2 mg緩釋褪黑素）的研究未能重復(fù)這些結(jié)果[35]。在一項(xiàng)研究中表明，褪黑素3 mg組在預(yù)防偏頭痛方面優(yōu)于安慰劑組，比阿米替林更容易耐受，與阿米替林25 mg組有相同的療效[36]。褪黑素聯(lián)合丙戊酸預(yù)防治療偏頭痛可以顯著減少頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間，且不良反應(yīng)降低，也說明褪黑素具有預(yù)防治療偏頭痛的作用[37]。
此外，褪黑素作為兒童急性偏頭痛的一種治療方法，低、高劑量褪黑素都與減輕疼痛有關(guān)[38]。在一項(xiàng)對(duì)月經(jīng)性偏頭痛患者研究中，褪黑素治療顯著降低了患者CGRP釋放、NO產(chǎn)生和iNOS活性的mRNA表達(dá)，減輕其炎癥反應(yīng)，對(duì)偏頭痛具有保護(hù)作用[17]。褪黑素是一種非常有前途的預(yù)防偏頭痛的替代療法，需要進(jìn)一步的研究來(lái)加深褪黑素治療偏頭痛的認(rèn)識(shí)。
3結(jié)語(yǔ)
褪黑激素作用于偏頭痛的機(jī)制多樣，在抑制CGRP表達(dá)、炎性因子釋放表達(dá)、睡眠調(diào)節(jié)等方面已取得顯著進(jìn)展。褪黑素在偏頭痛共病中發(fā)揮重要作用，特別是抑郁和失眠，用褪黑素受體激動(dòng)劑雷美替胺和阿格美拉汀治療頭痛障礙是很有前途的，在頭痛治療中有很大的應(yīng)用潛力。未來(lái)的研究需要進(jìn)一步闡明褪黑素是否是一種耐受性良好、有益的治療方法，在偏頭痛、疼痛中的有效機(jī)制，及其在偏頭痛共病中挖掘更大潛力，并確定用于偏頭痛治療的褪黑素的最佳劑量和配方，為褪黑素防治偏頭痛作出有效規(guī)范指導(dǎo)。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
參考文獻(xiàn)（略）
來(lái)源：謝丹娜，陳金波，翟慶齡，宋曉文．褪黑激素治療偏頭痛的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展 [J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2022, 37(1): 203-206 .
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