摘要
左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥(LID)是帕金森病患者用左旋多巴治療后常見(jiàn)的癥狀。這種副作用通常是在長(zhǎng)期治療后出現(xiàn)的，但有時(shí)甚至在幾天或幾個(gè)月的治療后也會(huì)出現(xiàn)這種情況。LID大致可分為劑峰異動(dòng)癥、劑末或關(guān)期肌張力障礙和雙相異動(dòng)癥。LID的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不同的神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、谷氨酰胺、腺苷、γ-氨基丁酸等在改變皮質(zhì)-基底節(jié)丘腦直接和間接通路的正常生理過(guò)程中起著重要作用。LID的治療需要仔細(xì)的病史記錄和臨床檢查，以發(fā)現(xiàn)不同類型的異動(dòng)癥的類型，因?yàn)椴煌念愋托枰煌姆椒?。多巴胺能藥物的變化，包括持續(xù)的多巴胺能刺激，對(duì)于峰峰異動(dòng)的治療是非常有幫助的。不同的手術(shù)方法，包括單側(cè)蒼白球毀損術(shù)和腦深部電刺激，對(duì)那些不能單靠藥物治療的患者取得了很好的效果。在本系列的另一篇綜述中詳細(xì)討論了LID的外科治療。
引言
左旋多巴(Levodopa)是治療帕金森病(PD)最有效的藥物，但它的長(zhǎng)期應(yīng)用因運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥而變得復(fù)雜[1]。異動(dòng)癥開(kāi)始時(shí)可能比較輕微，但有可能發(fā)展成為一種致殘癥狀，并可能影響生活質(zhì)量。在左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥(LID)中可以看到不同類型的運(yùn)動(dòng)障礙，包括舞蹈、投擲癥、肌張力障礙、肌陣攣或這些運(yùn)動(dòng)的組合。這些異動(dòng)癥可見(jiàn)于頸部、面部肌肉、頜骨、舌、髖、肩、軀干和四肢，也可表現(xiàn)為腳趾的不自主屈曲[2]。
臨床表現(xiàn)
LID可能有不同的臨床現(xiàn)象學(xué)，但概括地說(shuō)，它們有三種類型：劑峰異動(dòng)癥，劑末或關(guān)期肌張力障礙，和雙相異動(dòng)癥，其中劑峰異動(dòng)癥是最常見(jiàn)的，雙向異動(dòng)癥是最不常見(jiàn)的[表1][3]。患者可能有一種類型的異動(dòng)癥，或兩種或三種類型的組合。Luquin等人在220例接受左旋多巴治療的PD患者中，168例報(bào)告有異動(dòng)癥。152例異動(dòng)癥當(dāng)中，雙相異動(dòng)癥31例，關(guān)期肌張力障礙60例。84例有1型，68例有2型，16例有3型。最常見(jiàn)的異動(dòng)癥類型有舞蹈癥(n=113)、肢體強(qiáng)直姿勢(shì)障礙(n=63)、肢體重復(fù)運(yùn)動(dòng)(n=24)、顱頸肌張力障礙(n=15)、眼瞼痙攣(n=6)、混合性運(yùn)動(dòng)障礙(n=9)、肌陣攣(n=6)和抽動(dòng)癥(n=1)「4」。
表1 不同類型左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥及藥物治療
類型 | 臨床描述 | 處理策略 |
劑 峰 異 動(dòng) | 最常見(jiàn)的異動(dòng)類型（80%）發(fā)生于左旋多巴峰值水平，特點(diǎn)是刻板頭部運(yùn)動(dòng)，舞蹈樣軀干運(yùn)動(dòng)，投擲樣肢體的運(yùn)動(dòng)，肌陣攣少見(jiàn)，可以是眼球，呼吸，或腹肌。 | 降低左旋多巴的劑量，中斷或減少COMT和MAO-B抑制劑，換用速釋劑型以及考慮添加金剛烷胺。 |
關(guān)期 肌張 力障 礙 | 第二常見(jiàn)的類型（30%），典型的發(fā)生在清晨，第一劑左旋多巴之前，腿常受累。 | 對(duì)于晚間或清晨的關(guān)期癥狀于就寢時(shí)添加長(zhǎng)效制劑。對(duì)于白天的關(guān)期，考慮添加COMT抑制劑，MAO-B抑制劑，或DA |
雙相 異動(dòng) “DID” 模式 | 少見(jiàn)（20%）,口服左旋多巴10-15分鐘開(kāi)始出現(xiàn)同側(cè)腿運(yùn)動(dòng)之后對(duì)側(cè)受累，之后帕金森癥改善幾小時(shí)再次出現(xiàn)異動(dòng)癥，此時(shí)左旋多巴水平下降 | 治療很困難，左旋多巴/卡比多巴腸凝膠輸入或皮下注射阿撲嗎啡或手術(shù)干預(yù)如DBS。 |
劑峰異動(dòng)癥是在血漿藥物水平較高的情況下出現(xiàn)的，最早由Cotzias等人描述[1]。這種現(xiàn)象的特點(diǎn)是舞蹈樣運(yùn)動(dòng)，但患者可能有任何其他運(yùn)動(dòng)障礙，如肌張力障礙、肌陣攣和投擲運(yùn)動(dòng)，這些異動(dòng)癥通常涉及上肢、軀干和口面部肌肉[3，4]。在一些患者中，異動(dòng)癥可能有“方波反應(yīng)”，“其特征是癥狀開(kāi)始于開(kāi)期，并持續(xù)到藥物逐漸消失。孤立的投擲運(yùn)動(dòng)很少發(fā)生，大多數(shù)患者表現(xiàn)為嚴(yán)重舞蹈癥[5]。劑峰異動(dòng)癥可能會(huì)因焦慮和情緒緊張而加劇。靜止性震顫和劑峰異動(dòng)癥被認(rèn)為是PD的特異性表現(xiàn)，而在其他運(yùn)動(dòng)障礙中則不存在。其他形式的劑峰異動(dòng)癥已被描述，如眼球、肚皮舞和呼吸異動(dòng)[6，7]。在眼球異動(dòng)中，有不自主和向上的眼球運(yùn)動(dòng)，這些運(yùn)動(dòng)通常發(fā)生在劑峰的肢體運(yùn)動(dòng)障礙中。在一項(xiàng)研究中，16%(5/32)的晚期PD患者在開(kāi)期時(shí)有異常的不自主眼動(dòng)，而在關(guān)期狀態(tài)下眼球運(yùn)動(dòng)消失[8]。Carecchio等人用左旋多巴治療1例患有PD的72歲女性的腹部異動(dòng)癥(肚皮舞者的異動(dòng)癥)，左旋多巴每次給藥后30min左右開(kāi)始出現(xiàn)異動(dòng)癥，持續(xù)3h左右[7]。Rice等人報(bào)告的呼吸異動(dòng)癥與左旋多巴效應(yīng)劑峰相吻合的2例患者?；颊咴谧笮喟椭委熀?0~90min開(kāi)始出現(xiàn)呼吸頻率和呼吸深度不規(guī)則的癥狀[9]。這種異動(dòng)癥是由于呼吸肌的舞蹈和呼吸節(jié)律的中樞控制異常所致。肌陣攣在劑峰異動(dòng)中很少出現(xiàn)，應(yīng)該引起對(duì)其他運(yùn)動(dòng)障礙疾病的懷疑如皮質(zhì)-基底節(jié)變性[10]?；加邪V呆癥的PD患者更有可能有肌陣攣，這可能是自發(fā)的，也可能是由動(dòng)作引起的，通常是多灶的[10]。
帕金森病的其他類型的異動(dòng)癥
接受左旋多巴治療的PD患者也可能有其他類型的異動(dòng)癥，包括刺激性異動(dòng)癥(SID)移植物引起的異動(dòng)癥(GID)。SID在接受丘腦底核(STN)-深部腦刺激(STN-DBS)手術(shù)的患者中已有報(bào)道。SID被認(rèn)為是最佳導(dǎo)聯(lián)放置的良好預(yù)后指標(biāo)[14]。SID通常發(fā)生在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)。在一項(xiàng)研究中，對(duì)引起SID的16個(gè)電極(15例)的40個(gè)接觸點(diǎn)進(jìn)行了分析[15]。異動(dòng)癥最常見(jiàn)的部位是對(duì)側(cè)下肢和肌張力障礙。在另一項(xiàng)研究中，179名STN-DBS患者中有4名患有SID[16]。這種類型的異動(dòng)癥也被標(biāo)記為“脆性”的STN相關(guān)異動(dòng)癥。有趣的是，75例接受蒼白球內(nèi)側(cè)(GPI)-DBS(GPI-DBS)治療的患者中沒(méi)有一例發(fā)生SID。1例發(fā)生SID的STN-DBS患者接受GPI-DBS治療，成功地逆轉(zhuǎn)了SID。GID是接受胎兒組織移植的PD患者在關(guān)期狀態(tài)下出現(xiàn)的一種異常的異動(dòng)癥[17]。血清素能神經(jīng)元被認(rèn)為是介導(dǎo)了GID。在一項(xiàng)研究中，使用5-HT1A激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮，完全抑制了GID。
流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素
異動(dòng)癥發(fā)作時(shí)的癥狀更有可能從身體一側(cè)開(kāi)始，這首先是由運(yùn)動(dòng)癥狀引起的，但也可以從身體的其他部位開(kāi)始，如顱頸區(qū)[19]。LID的患病率隨著疾病和治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，通常在服用左旋多巴后大約需要3-5年時(shí)間才能發(fā)展成異動(dòng)癥[圖1]。在對(duì)100例左旋多巴治療的PD患者進(jìn)行的一項(xiàng)為期5年的研究中，49%的患者有異動(dòng)癥[20]。在另一項(xiàng)研究中，55%的PD患者在使用左旋多巴治療6年后出現(xiàn)異動(dòng)癥[21]。有晚期PD癥狀的患者傾向于有更多的異動(dòng)癥。在一項(xiàng)研究中，Hoehn和Yahr(H和Y)分期為1或1.5的PD患者即使在10年后也沒(méi)有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，而H和Y分期為4或5的PD患者中有60%有異動(dòng)癥「22」。
帕金森病患者左旋多巴誘發(fā)異動(dòng)癥的發(fā)生時(shí)間序列
有許多因素與PD患者的異動(dòng)癥有關(guān)。PD發(fā)病年齡、病程是最重要的影響因素。因此，在較小的年齡出現(xiàn)PD癥狀的患者發(fā)展為L(zhǎng)ID的風(fēng)險(xiǎn)最大。在一項(xiàng)研究中，70%在40~49歲之間出現(xiàn)PD癥狀的PD患者在治療5年后出現(xiàn)異動(dòng)癥，而42%的PD患者在50~59歲之間出現(xiàn)PD癥狀[23]。左旋多巴累積劑量較高是發(fā)生LID的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，接受左旋多巴600 mg/d治療40周的PD患者中，16.5%的患者出現(xiàn)異動(dòng)癥，而分別只有3.3%和2.3%的PD患者分別接受300 mg/d和150 mg/d的左旋多巴治療[24]，據(jù)報(bào)道，避免脈沖刺激多巴胺受體的治療方案可降低異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)[24]。已有報(bào)道稱，避免脈沖刺激多巴胺受體的治療方案可降低異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)[25]。預(yù)測(cè)因素由大到小依次為PD癥狀出現(xiàn)時(shí)年齡較小、左旋多巴使用率較高、體重較低、北美地區(qū)原住民、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治療、女性、更嚴(yán)重的統(tǒng)一PD評(píng)定量表(UPDRS)第II部分評(píng)分[25]。預(yù)測(cè)因素還包括更嚴(yán)重的UPDRS第III部分評(píng)分。發(fā)生異動(dòng)癥或劑末的風(fēng)險(xiǎn)與左旋多巴劑量密切相關(guān)。重要的遺傳關(guān)聯(lián)也被確定為一個(gè)危險(xiǎn)因素，如DRD2和DRD2Taq1A多態(tài)性[26，27]。在一項(xiàng)研究中，DRD3p.S9G多態(tài)性與雙相異動(dòng)有關(guān)，而與劑峰異動(dòng)無(wú)關(guān)[28]。研究表明，每日高劑量左旋多巴和較長(zhǎng)的治療時(shí)間與發(fā)生異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。然而，最近的一項(xiàng)研究提供了運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥與疾病進(jìn)展有關(guān)的證據(jù)。
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