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嘌呤核苷磷酸化酶缺乏癥進(jìn)展性多灶性腦白質(zhì)病

摘要

進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病是一種由JC病毒引起的脫髓鞘疾病，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種機(jī)會(huì)性感染。雖然大多數(shù)病例感染了人類免疫缺血性病毒（HIV），但其他免疫功能受損的患者也有風(fēng)險(xiǎn)。嘌呤核苷酸酶是嘌呤補(bǔ)救修復(fù)途徑中一種限速酶，將肌苷轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤，將鳥嘌呤核苷轉(zhuǎn)化為鳥嘌呤。嘌呤核苷磷酸酶缺乏癥是一種嚴(yán)重細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷。神經(jīng)系統(tǒng)異常是該綜合征的顯著特征。我們第一次描述了一位患有這種罕見疾病的病人，他表現(xiàn)為進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。

1.背景

進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。?/span>PML）是一種由多瘤病毒JC感染引起的致死性脫髓鞘疾病，幾乎只發(fā)生于免疫功能受損的個(gè)體，最顯著的是獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者。嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺乏是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷，主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能的嚴(yán)重缺陷和易變性的體液免疫異常。臨床上，PNP缺乏的患者會(huì)出現(xiàn)反復(fù)感染、發(fā)育不良、神經(jīng)功能障礙、惡性腫瘤和自身免疫異常。PNP是嘌呤補(bǔ)救修復(fù)途徑中的一種限速酶，它可以可逆地將肌苷轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤，將尿苷轉(zhuǎn)化為鳥嘌呤。PNP缺乏導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)三磷酸脫氧鳥苷（dGTP）的積累，DGTP對(duì)T細(xì)胞有毒性。超過一半的PNP缺陷兒童出現(xiàn)神經(jīng)異常，包括了智力遲鈍、高/低張力、腦癱和共濟(jì)失調(diào)。在此，我們報(bào)道了一位9歲的病患以PML表現(xiàn)。免疫學(xué)研究顯示PNP缺陷是其潛在的免疫缺陷。據(jù)我們所知，該病例是PML在PNP缺陷中的首次報(bào)道。

2.病例報(bào)告

一名9歲的伊朗男孩因進(jìn)展性腦病3周被送往德黑蘭兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室治療。在此期間，患者逐漸發(fā)展為認(rèn)知障礙和心理障礙。入院前一周，他有三次全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作。既往史，他的父母是親生且經(jīng)陰道分娩。在嬰幼兒期發(fā)育正常。該患者7歲時(shí)開始出現(xiàn)肺部感染，需要抗生素治療。六個(gè)月后，他患上了右膝關(guān)節(jié)炎，未從滑膜液中培養(yǎng)出任何微生物。8歲時(shí)，由于進(jìn)行性痙攣性麻痹，日?；顒?dòng)受到了限制。

入院時(shí)病人昏迷，呼吸不規(guī)則，需要輔助通氣。疼痛刺激導(dǎo)致去皮質(zhì)（異常屈?。┳藙?shì)。瞳孔中等，反應(yīng)靈敏。反射性眼球運(yùn)動(dòng)完好無損。腦膜刺激征陰性。下肢痙攣，腱反射活躍，雙側(cè)足底跖反射對(duì)稱陽(yáng)性。

全身檢查時(shí)，他沒有發(fā)燒。他的體重和身高排在第5百分位，頭圍排在第50百分位。他沒有扁桃體，全身淋巴結(jié)未觸及腫大。

腦部CT掃描顯示雙側(cè)皮質(zhì)下低密度病變，無腫塊效應(yīng)。

腦磁共振成像（MRI）顯示，雙側(cè)大腦半球白質(zhì)T2高信號(hào)病變，特別是兩側(cè)頂葉區(qū)域（圖1）。病變周圍未見水腫，釓增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化。

腦脊液成分正常，紅細(xì)胞0/ul，白細(xì)胞0/ul，蛋白25mg/dl，葡萄糖75mg/dl。

腦脊液聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）對(duì)HSV、EBV和腸病毒呈陰性。

腦電圖顯示高幅放電伴彌漫性慢波。

腦脊液中JC病毒DNA的檢測(cè)證實(shí)了PML的臨床懷疑。實(shí)驗(yàn)室評(píng)估為顯著性淋巴細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，coombs試驗(yàn)顯示輕度溶血性貧血（表1）。HIV基因組RT-PCR為陰性。血尿酸增高，肌酐升高。根據(jù)淋巴細(xì)胞明顯減少、自身免疫史和生化特征，PNP缺陷是最有可能的診斷。但是，沒有進(jìn)行PNP酶活性分析和遺傳研究。

靜脈注射免疫球蛋白替代品、特立米特磺胺甲惡唑（TMP-SMZ）和血漿置換治療。他的神經(jīng)狀況逐漸惡化，對(duì)深度刺激不再有反應(yīng)。入院三天后因心臟驟停去世。

3.討論

PML是一種由JC多瘤病毒引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)致死性脫髓鞘疾病。它幾乎僅在免疫功能低下的艾滋病患者、惡性腫瘤或接受免疫抑制治療的器官移植患者中發(fā)生。HIV感染占所有PML病例的85%。有幾篇報(bào)道描述了PML的主要免疫缺陷，最常見的是細(xì)胞缺陷（表2）。

PML患者出現(xiàn)亞急性神經(jīng)功能缺損，與腦部MRI上的白質(zhì)病變相對(duì)應(yīng)。通過PCR檢測(cè)腦脊液中JC病毒DNA，為PML的臨床證據(jù)提供了有力的支持。

JC病毒目前尚無特效的治療方法。鳶尾酮是一種異黃酮代謝物，具有治療PML的潛力。

我們報(bào)告了一個(gè)病人遲發(fā)的原發(fā)性免疫缺陷和主要神經(jīng)損害。晚發(fā)性免疫缺陷和突出的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)使嘌呤補(bǔ)救通路的缺陷成為可能的診斷。腺苷脫氨酶（ADA）和PNP是該途徑中的關(guān)鍵酶，對(duì)去除DNA分解的有毒代謝物方面具有重要作用。ADA缺乏癥通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的綜合免疫缺陷，從而導(dǎo)致患病個(gè)體在生命的早期死亡。ADA缺乏癥中免疫缺陷的遲發(fā)性報(bào)道并不多見。此外，受影響的兒童有骨骼異常。PNP缺乏癥是一種以反復(fù)感染、自身免疫現(xiàn)象和神經(jīng)系統(tǒng)異常為特征的綜合免疫缺陷。表現(xiàn)在年齡和癥狀嚴(yán)重程度上將軍存在相當(dāng)大的異質(zhì)性。肌苷向次黃嘌呤轉(zhuǎn)化不良引起的低尿酸血癥提示PNP缺陷。ADA和PNP缺乏癥通常通過發(fā)現(xiàn)溶血酶活性降低或測(cè)量血漿或尿液中的ADA和PNP底物來診斷。

在本病例中，免疫缺陷的遲發(fā)、無骨骼異常、低尿酸血癥和血漿肌苷水平升高，都強(qiáng)烈提示了PNP的缺乏。但是，明確的診斷需要PNP酶測(cè)定和突變分析。

進(jìn)行性腦病、腦MRI表現(xiàn)以及腦脊液中JC病毒基因組的存在是PML的診斷依據(jù)。神經(jīng)系統(tǒng)異常在PNP缺陷中很常見，主要與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，如非進(jìn)行性腦癱和痙攣性癱瘓。其他神經(jīng)系統(tǒng)檢查包括不平衡/痙攣性截癱、震顫、行為問題和智力遲鈍。雖然尚不清楚神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)病機(jī)制，但已提出dGTP缺失和復(fù)發(fā)性那更是與PNP缺陷患者的神經(jīng)功能缺陷有關(guān)。

這是PML合并PNP缺陷的首次報(bào)道。據(jù)我們所知，還沒有發(fā)表的數(shù)據(jù)描述這類患者神經(jīng)影像學(xué)綜合征。值得注意的是，PML在PNP缺乏癥神經(jīng)系統(tǒng)問題發(fā)展中可能作用的研究。這也為PML的潛在免疫缺陷增加了一個(gè)新的病因。

表1 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)

ALC，絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；DTH，遲發(fā)型超敏反應(yīng)；PPD，純化蛋白衍生物；DT，白喉/破傷風(fēng)類毒素。

表2 已經(jīng)報(bào)道了PML的原發(fā)性免疫缺陷。

孤立的CD4缺乏癥

高IgE綜合征

高IgM綜合征

ICF綜合征

腺苷脫氨酶缺乏癥

Wiskott-aldrich綜合征

X連鎖丙種球蛋白缺乏癥

常見的可變免疫缺陷

嘌呤核苷磷酸化酶缺乏癥

圖1 腦部MRI成像T2加權(quán)顯示雙側(cè)大腦半切皮層下白質(zhì)中高信號(hào)病變。

 Progressive multifocal leukoencephalopathy in purine nucleoside

phosphorylase de?ciency