繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）是CKD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，表現(xiàn)為PTH升高和鈣磷代謝異常，以及進(jìn)而引起的骨骼代謝異常、心血管疾病甚至死亡。指南推薦，對(duì)于CKD5D期的SHPT患者，使用擬鈣劑西那卡塞可有效降低PTH水平。同時(shí)，西那卡塞可以抑制甲狀旁腺增生，改善骨折、骨痛、改善心血管疾病及生存預(yù)后。
關(guān)于西那卡塞改善心血管疾病和死亡的獲益，既往研究卻曾存在一定的爭(zhēng)議性，在納入3883例血透患者的EVOLVE研究中，因安慰劑組患者自行服用西那卡塞、研究者患者因胃腸道不良反應(yīng)自行停藥等混雜因素影響，初步的分析結(jié)果并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在經(jīng)過(guò)ITT、滯后刪失等分析調(diào)整變量后，西那卡塞顯示出了延緩血管鈣化進(jìn)展、降低全因和心血管死亡等顯著獲益。
如何排除這些混雜因素的影響，進(jìn)一步驗(yàn)證西那卡塞是否可帶來(lái)改善心血管和死亡率的獲益呢？
來(lái)自日本的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)大型的前瞻性、觀察性隊(duì)列研究（MBD-5D研究），納入了8229名維持性血透SHPT患者，并使用邊際結(jié)構(gòu)模型（MSM），調(diào)整時(shí)間依賴性的混雜因素。根據(jù)這項(xiàng)研究的結(jié)果，在不同的iPTH水平下，西那卡塞與全因死亡率、心血管死亡率、心血管住院等重要臨床結(jié)局間存在怎樣的相關(guān)性？
根據(jù)基線iPTH水平，將患者分為PTH<300pg/ml、300pg/ml<PTH<500pg/ml、PTH>500pg/ml三組。結(jié)果顯示，在中位33個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，西那卡塞可以帶來(lái)所有分組患者的指標(biāo)改善，提升iPTH、鈣、磷綜合達(dá)標(biāo)率。同時(shí)，基線指標(biāo)較高的患者，可能尤其受益于西那卡塞的啟用和隨后的VDRA劑量下調(diào)。對(duì)于iPTH≥300pg/ml的患者，心血管住院/死亡的發(fā)生率降低29%，對(duì)于iPTH≥500pg/ml的患者，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約51%(IRR=0.49;95% CI:0.29-0.82)。
研究方案及結(jié)果
MBD-5D研究是一項(xiàng)由東海大學(xué)Fukagawa教授牽頭的為期3年的前瞻性、觀察性隊(duì)列研究。納入了日本86家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的8229名維持性血液透析并伴有SHPT的CKD 5D期患者。研究的終點(diǎn)事件包括以下3種：（1）任何原因?qū)е碌乃劳?；?）心血管疾病導(dǎo)致的死亡；（3）單次心血管因素導(dǎo)致的住院或死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）。
研究者從整個(gè)研究隊(duì)列中隨機(jī)抽取患者，形成子隊(duì)列（圖1），計(jì)算整個(gè)隊(duì)列中所有發(fā)生終點(diǎn)事件的患者數(shù)，以及子隊(duì)列中所有未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者數(shù)，以確認(rèn)西那卡塞是否有助于降低心血管住院或死亡的發(fā)生。研究的其他協(xié)變量還包括：患者進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)間；患者的年齡、性別、病程時(shí)間、原發(fā)性腎臟疾病、心血管疾病、肺部疾病、肝臟疾病、惡性腫瘤和甲狀旁腺切除術(shù)史等、MBD相關(guān)血清標(biāo)志物（鈣、磷和iPTH）、MBD相關(guān)的藥物（VDRAs和磷結(jié)合劑)，以及其他潛在的混雜因子（透析液鈣濃度、白蛋白、BMI和血紅蛋白等)。
計(jì)算所有病例和子隊(duì)列患者中粗死亡率和心血管疾病死亡率，通過(guò)子隊(duì)列數(shù)據(jù)計(jì)算心血管住院和死亡的粗發(fā)病率（IRs）。采用邊際結(jié)構(gòu)模型（MSMs）評(píng)估西那卡塞對(duì)臨床結(jié)局的影響。研究根據(jù)患者iPTH的基線水平，將患者分為iPTH<300 pg/ml、300 pg/ml<iPTH<500 pg/ml與iPTH>500 pg/ml三組，進(jìn)行分層分析。
圖1 MBD-5D的研究設(shè)計(jì)
子隊(duì)列中患者平均年齡61.9歲,中位透析齡8.3年?；€時(shí)1328(40.5%)的患者iPTH值≥300pg/ml,高鈣血癥(校正血清鈣水平>10mg/dl)和高磷血癥(血清磷水平>6.0mg/dl)比例分別為25%和32%。
研究每3個(gè)月隨訪一次，至第12次隨訪時(shí)，iPTH<300pg/ml、300pg/ml<iPTH<500pg/ml與iPTH>500pg/ml三組中西那卡塞的處方率分別為30.9%，49.9%，63.2%，但三組患者持續(xù)使用西那卡塞36個(gè)月的比例幾乎無(wú)差別（70.7%，66.1%，71.8%）。
在觀察期間，共有1226患者發(fā)生死亡，其中521（41.8%）是由于心血管疾病導(dǎo)致死亡、159（13.0%）是由于心血管以外的不明原因?qū)е滤劳?。全因死亡、心血管疾病造成的死亡率和心血管住院或死亡的粗死亡率分別為5.49、2.07和13.2每百人/年。
研究顯示，患者iPTH基線水平越高，西那卡塞帶來(lái)的終點(diǎn)事件改善越顯著（表1）。尤其在iPTH基線水平≥500pg/ml的患者中，應(yīng)用西那卡塞顯著降低患者全因死亡率51%（IRR=0.49,95%CI 0.29-0.82）。對(duì)于心血管死亡或心血管住院/死亡，盡管相關(guān)性不顯著，但校正后的IRR<1（IRR分別為0.69、0.67）。同時(shí)，研究顯示，該組患者iPTH和磷的降幅也更大。
表1 PTH分層下，西那卡塞的使用與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性
對(duì)于基線iPTH≥300pg/ml的患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，使用西那卡塞可以顯著降低心血管住院/死亡（調(diào)整后的IRR=0.71,95% CI 0.53-0.94）。對(duì)于全因死亡，雖然相關(guān)性不顯著，但調(diào)整后的IRR小于1（IRR =0.75,95%CI 0.55-1.03）（表2）。
相較之下，在iPTH基線水平<300pg/ml的患者中，起始使用西那卡塞對(duì)3種臨床結(jié)局均未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。
表2 亞組分析：基線iPTH≥300pg/ml的患者，西那卡塞與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性
MBD-5D研究還表明，開(kāi)始使用西那卡塞并減少VDRA劑量會(huì)使鈣和磷達(dá)標(biāo)的比例分別增加9%和12%。即便在維持VDRA劑量的同時(shí)啟動(dòng)西那卡塞，血鈣的達(dá)標(biāo)率也提升了8%。
因此，MBD相關(guān)指標(biāo)水平較高的患者可能尤其受益于西那卡塞的啟用和隨后的VDRA劑量下調(diào)。
結(jié)論
該研究使用了邊際結(jié)構(gòu)模型（MSM）評(píng)估在日本納入8229名維持性血透SHPT患者的大型前瞻性、觀察性研究MBD-5D研究中，SHPT血透患者使用西那卡塞對(duì)全因死亡、心血管死亡及心血管住院/死亡等重大臨床結(jié)局的影響。
研究根據(jù)基線iPTH水平將患者分為iPTH<300pg/ml、300pg/ml<iPTH<500pg/ml與iPTH>500pg/ml三組，結(jié)果顯示，西那卡塞可以改善臨床結(jié)局。同時(shí)，對(duì)于iPTH基線水平較高的患者，西那卡塞的獲益更加顯著。西那卡塞顯著降低iPTH基線水平≥300pg/ml患者的心血管住院/死亡的發(fā)生率29%（調(diào)整后的IRR=0.71,95% CI 0.53-0.94）。
對(duì)于iPTH≥500pg/ml的患者，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約51%(IRR=0.49,95% CI: 0.29-0.82)。
另外，研究還顯示，使用西那卡塞可提升iPTH、鈣、磷綜合達(dá)標(biāo)率，MBD指標(biāo)較高的患者可能尤其受益于西那卡塞的啟用和隨后的VDRA劑量下調(diào)。
參考文獻(xiàn)：
Akizawa T , Kurita N , Mizobuchi M , et al. PTH-dependence of the effectiveness of cinacalcet in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism [J] Scientific Reports , 2016.
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