免疫治療陣線不斷前移，實現(xiàn)非小細胞肺癌治療領(lǐng)域全線覆蓋

2022.01.13

作者：武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心許斌李嵐

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，免疫治療作為一種新興的腫瘤治療手段，將晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者5年生存率提高至既往3倍，使患者獲得長期的生存獲益及持久的緩解。除了晚期NSCLC，免疫治療陣線不斷前移，在局晚期、圍手術(shù)期NSCLC均取得了突破性的進展。免疫治療是NSCLC治療里程碑式的發(fā)展，顛覆了NSCLC的治療格局。

晚期非小細胞肺癌免疫治療進展

對于驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC，免疫治療已實現(xiàn)了全面覆蓋。聯(lián)合治療是提高免疫治療有效率的重要策略，無論是免疫單藥還是免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合抗血管、雙免聯(lián)合等多種免疫治療模式均已有相應(yīng)的適應(yīng)癥獲批。

1、對于免疫單藥治療，KEYNOTE-024研究5年生存率為31.9%，KEYNOTE-042研究3年生存率達到了31%，均較化療組提升1倍。但亞組分析提示免疫單藥生存獲益主要來源于 PD-L1 高表達人群。IMpower-110、EMPOWER-Lung1研究進一步驗證了免疫單藥在PD-L1高表達人群中的療效。

2、以KEYNOTE-189和KEYNOTE-407為代表的研究在不限制PD-L1表達情況下，免疫聯(lián)合化療組3年生存率約30%，較化療對照組均顯著擴大獲益人群，延長生存。同時，卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗等多個國產(chǎn)免疫治療藥物也已被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準或受理用于晚期NSCLC，但OS是否能夠獲益還需進一步隨訪。2021WCLC公布的GEMSTONE-302研究結(jié)果安全高效，令人鼓舞，有望成為晚期 NSCLC一線治療新選擇。

3、免疫聯(lián)合靶向。IMpower150研究四藥聯(lián)合獲益最為顯著，但相同治療模式下TASUKI-52研究納武單抗+貝伐珠單抗+化療OS并未顯著獲益。侖伐替尼+帕博利珠單抗±化療、阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（PD-L1≥50%）、信迪利單抗+安羅替尼、阿帕替尼+卡瑞利珠單抗、Sitravatinib+替雷利珠單抗等研究均已開展。免疫聯(lián)合抗血管治療具有協(xié)同作用，但最佳聯(lián)合模式、獲益人群及進展后治療選擇還有待進一步研究。

4、 Checkmate-227研究提示雙免治療顯著提高療效，延長緩解持續(xù)時間。但KEYNOTE-598研究帕博利珠單抗+伊匹單抗一線治療PD-L1≥50%的驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC，與帕博利珠單抗單藥相比，無論是OS還是PFS均未改善。CheckMate-9LA研究在雙免基礎(chǔ)上短程應(yīng)用2周期化療，顯著改善了OS、PFS和ORR，有效解決早期生存曲線交叉問題，但mOS等指標與其他一線治療相比存在一定劣勢。如何平衡晚期NSCLC一線療效和安全性仍需繼續(xù)探索。PD-1/TGF-β、PD-1/CTLA-4等雙抗藥物，靶向TIGIT、LAG-3、TIM-3、OX40、AXL等新靶點的免疫治療，腫瘤疫苗、TIL、CAR-T等新型免疫療法正在積極探索中，以期解決免疫治療耐藥機制等問題。然而目前尚未看到長期且令人滿意的療效。期待未來探索更優(yōu)的免疫聯(lián)合和耐藥的治療方案。

對于驅(qū)動基因陽性的NSCLC，免疫治療并非禁忌區(qū)，如KRAS突變NSCLC免疫治療與化療相比可帶來生存獲益。既往二線研究提示免疫單藥治療EGFR突變NSCLC療效不盡如人意，但CT18、ORIENT-31的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫聯(lián)合化療對于EGFR-TKI耐藥患者療效確切。評估帕博利珠單抗/安慰劑+培美曲塞+鉑類化療治療TKI耐藥、EGFR突變轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的III期隨機雙盲臨床試驗的KEYNOTE-789也正在開展，相信這些研究能明示免疫治療在這部分人群中的治療價值。

局晚期非小細胞肺癌免疫治療進展

PACIFIC研究開創(chuàng)了局晚期NSCLC同步放化療后免疫鞏固治療的先河，成功改寫臨床指南，成為局晚期NSCLC的標準治療模式。更新的5年隨訪生存數(shù)據(jù)中，中位OS為47.5個月，5年OS率為42.9%，中位PFS為16.9個月，5年P(guān)FS率為33.1%。但真實世界患者復(fù)雜，部分患者可能不能耐受同步放化療或因疾病進展等原因無法接受免疫鞏固治療。PACIFIC模式覆蓋人群不足，局晚期NSCLC免疫聯(lián)合同步放化療的最佳模式仍在積極探索：包括免疫治療與放化療同步或者作為誘導(dǎo)治療方案等，期待未來Keynote 799、CheckMate73L、EA5181、AFT-16研究能提供答案。此外，同步放化療時的質(zhì)量控制也十分重要，抗血管治療或者聯(lián)合其他治療模式的應(yīng)用是否會帶來更好的療效也未可知。

圍手術(shù)期非小細胞肺癌免疫治療進展

圍手術(shù)期治療可以實現(xiàn)術(shù)前縮瘤降期，降低手術(shù)難度，同時清除微小轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)風險。然而，圍手術(shù)期化療相比于單純手術(shù)5 年生存率提高僅4-5%。手術(shù)前患者腫瘤體積大，新抗原多，免疫系統(tǒng)相對完整，能將原位腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤白泽w疫苗”，充分增強體內(nèi)抗腫瘤免疫T細胞的活性，PD-1/PD-L1抑制劑有效的可能性更高。而手術(shù)也會因炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌和術(shù)后并發(fā)癥等導(dǎo)致細胞因子、生長因子、免疫細胞的水平變化，引起免疫抑制。新輔助免疫治療具有良好的理論基礎(chǔ)。目前公布的Checkmate816和IMpower010兩項III期臨床研究數(shù)據(jù)分別提示免疫聯(lián)合化療新輔助治療能顯著改善可切除非小細胞肺癌的pCR和MPR，并且不影響患者手術(shù)結(jié)局，術(shù)后免疫輔助治療也可顯著改善DFS。

目前開展的圍手術(shù)期免疫治療研究設(shè)計不盡相同，新輔助治療方案選擇、術(shù)后是否免疫輔助以及輔助治療時長、獲益人群選擇、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測等諸多問題仍需要進一步的探索。《非小細胞肺癌新輔助免疫治療國際專家共識》《局晚期非小細胞肺癌圍手術(shù)期免疫治療專家共識》已經(jīng)公布，期待更多的免疫新輔助/ 輔助治療III期研究結(jié)果，為NSCLC圍手術(shù)期免疫治療帶來更多證據(jù)支持。

免疫治療一路高歌猛進，從晚期、局晚期到早期，實現(xiàn)了NSCLC治療領(lǐng)域的全線覆蓋，給NSCLC治療帶來革命性突破。晚期NSCLC免疫治療百花齊放，局晚期和圍手術(shù)期NSCLC免疫治療也取得了明確的進展。但NSCLC免疫治療依然面臨著如何克服耐藥、優(yōu)化現(xiàn)有免疫治療策略、開發(fā)新靶點藥物、篩選合適的生物標志物、管理免疫相關(guān)不良反應(yīng)等方面仍諸多挑戰(zhàn)。如何實現(xiàn)精準免疫治療，為免疫治療帶來更多的發(fā)展和機遇是未來思考研究的方向。