銀屑病是一種常見的、易復發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，影響約2%的普通人群，發(fā)病率高，病程長，自1970年代進行的研究確定了T細胞的重要作用，強調(diào)了它們在自身免疫中的作用。腫瘤壞死因子-α (TNFα )/Th 17/IL-23軸目前被認為在銀屑病的發(fā)病機制中至關重要。由于傳統(tǒng)全身治療方法不能明顯清除銀屑病的皮損，且有許多嚴重的副作用，所以這些缺點都在尋找針對與疾病相關的炎癥因子的生物制劑。常規(guī)臨床中使用三大類生物制劑，包括TNF抑制劑（如依那西普、阿達木單抗和英夫利昔單抗）；抗 IL-12/23藥物（如烏司奴單抗、古塞奇尤單抗）；和抗 IL-17藥物（司庫奇尤單抗、依奇珠單抗）。已有部分藥物被證明會增加念珠菌感染和嚴重感染的風險。
關于念珠菌感染，就是我們通常說的霉菌病，它是由各種致病性念珠菌引起的真菌感染性疾病，好發(fā)于免疫功能低下的人群，可侵犯皮膚、黏膜及全身各組織器官，患有念珠菌的患者感染還可能會出現(xiàn)各種瘙癢和疼痛，這會對他們的生活質量產(chǎn)生負面影響；而侵襲性念珠菌病可危及生命，一旦發(fā)生侵襲性念珠菌病，成人病死率為15%-25%，最高達47%[1]。相關的研究報道，用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病的生物制劑與念珠菌感染和其他嚴重感染有關。有必要驗證生物制劑是否會增加念珠菌感染和嚴重感染的風險，以及這些風險是否因生物制劑而異。
2022年9月21日，一項大規(guī)模薈萃分析研究" Risk of Candida Infection and Serious Infections in Patients with Moderate-to-Severe Psoriasis Receiving Biologics：A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials "在線發(fā)表在 International journal of clinical practice 雜志上，該文是基于PubMed、EMBASE 和 Cochrane Library中搜索從開始到2021年12月符合條件的隨機對照試驗 （RCT）研究，共計48篇已發(fā)表的文章，來自52項隨機對照試驗數(shù)據(jù)，涉及27，297名參與者。重點分析了ILi、TNFi這些生物療法與安慰劑或常規(guī)全身療法相比，念珠菌感染和嚴重感染的風險，同時探討了生物制劑之間感染風險的差異。具體統(tǒng)計方法如下：
圖1 薈萃分析中包含的隨機對照試驗(RCT)流程圖
*注：記錄每項RCT 的以下信息：第一作者和RCT發(fā)表年份、注冊名稱和RCT數(shù)量、進行RCT的國家和臨床中心、隨機對照階段的長度、基本入組患者的特征、銀屑病關節(jié)炎患者的比例、銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）評分、中重度銀屑病的診斷標準以及近期嚴重感染史
一、研究結果
1.1關于念珠菌感染的證據(jù)
薈萃分析結果一顯示：在18項RCT研究中，將抗IL-17藥物分別與安慰劑、抗IL-12/23藥物或TNFi進行比較，念珠菌感染的患者人數(shù)均有報道；將TNFi或抗 IL-12/23藥物與安慰劑比較的研究太少，無法確定它們是否與念珠菌感染風險增加有關，因此，它們未包括在本薈萃分析中。在上述結果中，有11項隨機對照試驗為抗IL-17藥物和安慰劑比較，并報告抗IL-17藥物組的念珠菌感染率為1.53%（總共7387例患者，其中司庫奇尤單抗2030例，依奇珠單抗2328例，brodalumab 3029例），安慰劑組為0.53%（共2465例患者）。該分析結果表明與安慰劑相比，抗IL-17藥物顯著增加了念珠菌的風險感染（Peto OR為 2.30（95% CI =1.54-3.45，P <0.0001），見下圖2。此外，分層薈萃分析表明，司庫奇尤單抗5項RCT結果顯示，顯著增加念珠菌感染的風險（Peto OR=3.22， 95% CI =1.79-5.80， P < 0.0001）。
圖2 抗IL-17藥物和安慰劑之間念珠菌感染的匯總數(shù)據(jù)的森林圖，CI：置信區(qū)間。
薈萃分析結果二顯示：抗IL-17藥物與抗IL-12/23藥物比較的六項RCT中，評估了使用抗IL-17藥物（共3975例患者，其中司庫奇尤單抗846例，依奇珠單抗654例，brodalumab 2475例）發(fā)生念珠菌感染的風險，與抗IL-12/23藥物（共2155例患者，烏司奴單抗1115例、古塞奇尤單抗1040 例）相比，抗IL-17藥物組報告的念珠菌感染率為2.11%，抗IL-12/23藥物組為1.06%。匯總分析表明，與烏司奴單抗/古塞奇尤單抗相比，抗IL-17藥物組顯著增加念珠菌感染風險，結果見下圖3。
圖3 抗IL-17藥物和抗IL-12/23藥物之間念珠菌感染的匯總數(shù)據(jù)的森林圖，CI，置信區(qū)間
薈萃分析結果三顯示：抗IL-17藥物與TNFi比較有兩項RCT，其中抗IL-17藥物組3246例患者（司庫奇尤單抗936例，依奇珠單抗治療2328例）和依那西普組1063例患者，抗IL-17藥物組報告念珠菌感染率為1.50 %和依那西普組為0.85%，兩組之間沒有顯著差異（Peto OR = 1.68， 95% CI = 0.92-3.07， P = 0.09），結果見圖4。
圖4抗IL-17藥物和TNFi之間念珠菌感染的匯總數(shù)據(jù)的森林圖，CI，置信區(qū)間
1.2關于嚴重感染的證據(jù)
根據(jù)47項使用安慰劑和生物制劑的RCT對照比較研究，生物制劑組的嚴重感染率為 0.50% (85/16981) 和安慰劑組0.38 % (31/8117)。所有生物制劑與安慰劑的合并OR為1.38（95% CI = 0.93-2.06，P =0.11），嚴重感染風險無顯著差異，且無顯著異質性證據(jù)（I 2 =0%），結果見圖5。
圖5 關于生物制劑和安慰劑之間嚴重感染的匯總數(shù)據(jù)的森林圖，CI，置信區(qū)間。
1.3 結果小結
盡管生物制劑的使用改善了銀屑病患者的預后，但生物制劑與念珠菌感染和其他嚴重感染的風險相關不容忽視，在本項薈萃分析中，對使用安慰劑和抗IL-17藥物的11項RCT匯總分析表明：與沒有顯著異質性的安慰劑相比，抗 IL-17藥物顯著增加了念珠菌感染的風險；此外，作者發(fā)現(xiàn)抗IL-17藥物的念珠菌感染的風險也顯著高于抗IL-12/23藥物，原因是有證據(jù)表明，IL-17在預防皮膚和粘膜念珠菌感染方面發(fā)揮著重要作用，因此使用抗IL-17藥物治療的患者感染念珠菌的風險更高；再有作者在另一項分析中，發(fā)現(xiàn)司庫奇尤單抗顯著增加了念珠菌感染的風險，而不是依奇珠單抗或brodalumab。司庫奇尤單抗念珠菌感染率為0.83%-5.08%，brodalumab為0.99%；依奇珠單抗為0.88%-1.47%。盡管與TNFi（依那西普）相比，抗IL-17藥物增加了念珠菌感染的風險，但差異無統(tǒng)計學意義，這可能是由于分析中包含的RCT數(shù)量有限。
二、研究結論
綜上所述，本研究表明抗IL-17藥物，尤其是司庫奇尤單抗，顯著增加了中度至重度斑塊型銀屑病成人念珠菌感染風險。此外，與抗IL-12/23藥物相比，抗IL-17藥物也發(fā)現(xiàn)此類風險增加。與此同時，沒有證據(jù)表明生物制劑會增加成人銀屑病嚴重感染的風險，或者生物制劑在嚴重感染風險方面存在差異。基于上述原因，本研究作者文中強調(diào)需要監(jiān)測接受抗IL-17治療患者的念珠菌感染，同時建議接受生物制劑，尤其是抗IL-17的患者，應密切關注其癥狀和體征，當高度懷疑念珠菌感染時，記錄皮膚或黏膜病變的部位和特征很重要。因為最常見念珠菌感染發(fā)病于口腔和外陰陰道黏膜表面，其屬真菌感染范疇，治療周期相對較長一般在幾周至數(shù)月不等，給患者日常生活質量、家庭和諧將帶來嚴重的影響，不容忽視。
圖6 白色念珠菌感染圖片
圖源：JAMA.2022 Sep 20；328(11)：1100-1101.doi：10.1001/jama.2022.14460
論文鏈接：
[1] 李蘭娟，王宇明，感染病學第3版[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：404-509.
[2] Feng Y， et al. International Journal of Clinical Practice. 2022 Sep 21；2022：2442603. doi：10.1155/2022/2442603.
