本周，多項(xiàng)基因編輯重磅研究成果井噴式發(fā)布。從“新款”基因剪刀到體細(xì)胞克隆疾病模型猴的誕生以及治愈先天性失明等，CRISPR基因編輯技術(shù)正在“兌現(xiàn)”造福人類健康的承諾。本周這些最新研究都有哪些亮點(diǎn)？跟小編一起來看看吧。
1. 張鋒團(tuán)隊(duì)開發(fā)出第三種人類基因組編輯系統(tǒng)
CRISPR-Cas9是一個(gè)多功能基因組編輯系統(tǒng)，但Cas9并非Cas蛋白家族中唯一一種RNA導(dǎo)向的核酸酶。除了Cas9之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了Cas12a和Cas12b。此前，Cas12a已被開發(fā)成基因組編輯工具，但尚未被完全開發(fā)。
1月24日發(fā)表在Nature communications的最新文章中，來自哈佛-麻省理工學(xué)院博德研究所（Broad Institute）的科學(xué)家張鋒及其同事對(duì)Cas12b進(jìn)行了研究，成功開發(fā)了第三個(gè)可以編輯人類細(xì)胞基因組的CRISPR-Cas系統(tǒng)。
研究團(tuán)隊(duì)首先在27個(gè)V–B型Cas12b蛋白家族中尋找適應(yīng)常溫的成員。最終，研究團(tuán)隊(duì)從一種叫做Bacillus hisashii的細(xì)菌中鑒定出了在人體體溫（37℃時(shí)）能保持核酸酶活性的BhCas12b。并且，研究人員還通過優(yōu)化調(diào)整指導(dǎo)RNA的序列，使BhCas12b在細(xì)胞內(nèi)的切割效率大幅提升了30倍，增強(qiáng)了其在人體體溫下的活性。此外，研究人員通過點(diǎn)突變，得到了重新設(shè)計(jì)的新Cas12b，讓酶的活性位點(diǎn)更容易和DNA靶序列接近。與Cas9相比，重新設(shè)計(jì)的Cas12b在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中對(duì)靶序列具有更高的特異性。
研究團(tuán)隊(duì)最后通過通過實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)隨機(jī)引入插入缺失的分析結(jié)果顯示，新開發(fā)的Cas12b的編輯效率與Cas9和Cas12a相當(dāng)、甚至更高；同時(shí)，和常用的Cas9相比較，Cas12b導(dǎo)致的錯(cuò)誤插入缺失都要少很多，脫靶效應(yīng)顯著降低。
2. Nature最新研究首次在哺乳動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)基因驅(qū)動(dòng)
基因驅(qū)動(dòng)是一項(xiàng)基因工程技術(shù)，能夠使特定基因有偏向性地遺傳給下一代。借助被譽(yù)為“基因剪刀”的CRISPR基因編輯技術(shù)，基因驅(qū)動(dòng)目前已經(jīng)被應(yīng)用于昆蟲等生物中。在1月24日發(fā)表在Nature期刊的的最新文章中，研究人員使用CRISPR-Cas9改變了雌性小鼠生殖系，驅(qū)動(dòng)了白色皮毛和紅色熒光蛋白相關(guān)基因的表達(dá)，成功將基因驅(qū)動(dòng)技術(shù)應(yīng)用于脊椎動(dòng)物體內(nèi)。這也是首個(gè)強(qiáng)有力證明哺乳動(dòng)物體內(nèi)基因驅(qū)動(dòng)作用的研究。
據(jù)悉，這項(xiàng)研究由加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)家Kimberly Cooper領(lǐng)導(dǎo)。研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究了酪氨酸激酶基因。該基因決定小鼠毛色，能夠讓研究人員直觀觀察到其目標(biāo)改造基因是否被拷貝。除此之外，研究團(tuán)隊(duì)還將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于肢體發(fā)育和進(jìn)化的三趾跳鼠的研究。研究人員表示，這種方法可以幫助我們將多種基因變異結(jié)合起來，將小鼠用于生物醫(yī)學(xué)研究和藥物設(shè)計(jì)，以及研究進(jìn)化相關(guān)的問題。
總體來說，這項(xiàng)研究精確了雌性小鼠Cas9生成的時(shí)間，分析了更高的效率是否能決雄性小鼠缺乏同源定向修復(fù)的問題。Kimberly Cooper表示，“這是第一次證明該方法的可能性，但還不算和不完美，因?yàn)槿孕韪倪M(jìn)?！钡硪环矫?，這也意味著該技術(shù)未來還有廣闊的發(fā)展空間。
3. 首批體細(xì)胞克隆疾病模型猴在中國(guó)誕生
生物節(jié)律是生物體內(nèi)部發(fā)生的周期性變化過程。生物節(jié)律涉及多種生理生化過程，是引發(fā)精神類疾病、心血管疾病、年齡相關(guān)疾病甚至腫瘤的危險(xiǎn)因素。為研究生物節(jié)律紊亂機(jī)制與相關(guān)疾病治療方法的研發(fā)，建立非人靈長(zhǎng)類生物節(jié)律紊亂模型是一種較為理想的途徑。
1月24日，我國(guó)頂級(jí)綜合英文期刊National Science Review在線發(fā)表了兩篇體細(xì)胞克隆疾病獼猴模型相關(guān)研究成果。中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所與上海腦科學(xué)與類腦研究中心研究團(tuán)隊(duì)利用體細(xì)胞核移植技術(shù)、CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，成功構(gòu)建5只體細(xì)胞BMAL1基因敲除的生物節(jié)律紊亂獼猴模型。這是國(guó)際上首次成功構(gòu)建一批遺傳背景一致的生物節(jié)律紊亂獼猴模型，將為神經(jīng)退行及精神等疾病的機(jī)制研究與藥物治療研究提供重要支撐。
該研究首次利用體細(xì)胞核移植技術(shù)獲得了一批遺傳背景一致的疾病獼猴模型，為構(gòu)建具有統(tǒng)一遺傳背景的獼猴疾病模型鋪平了道路。同時(shí)，該研究為其他相關(guān)疾病的機(jī)制和治療研究（如癌癥）的動(dòng)物模型構(gòu)建奠定了基礎(chǔ)，有助于加速疾病機(jī)理和靶向治療藥物研發(fā)的研究進(jìn)展。BMAL1敲除獼猴模型的成功構(gòu)建是模擬人體節(jié)律紊亂相關(guān)疾病研究邁出的關(guān)鍵一步，也是繼我國(guó)科學(xué)家成功構(gòu)建長(zhǎng)壽基因全身敲除食蟹猴模型后的又一個(gè)重要突破，預(yù)示著我國(guó)將正式開啟批量化、標(biāo)準(zhǔn)化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時(shí)代。
4. 先天性失明基因編輯療法迎來突破
先天性黑蒙癥是發(fā)生最早、最嚴(yán)重的遺傳性視網(wǎng)膜病變，是導(dǎo)致兒童先天性盲的主要疾病。目前已發(fā)現(xiàn)有多個(gè)基因突變導(dǎo)致的不同類型先天性黑蒙癥。1月23日，Editas Medicine公司（創(chuàng)始人為張鋒）的Morgan L. Maeder等人在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine 發(fā)表了最新研究論文。
研究使用該公司開發(fā)的編號(hào)為EDIT-101的CRISPR/Cas9基因療法，巧妙地去除由CEP290基因中的IVS26突變產(chǎn)生的異常剪接供體，從而恢復(fù)正常的CEP290基因表達(dá)，成功恢復(fù)了Leber先天性黑蒙癥10型的視力。這一成果也表明基于CRISPR的基因編輯療法在治療遺傳疾病方面的可行性。這也是Editas Medicine公司繼Daviad Liu使用CRISPR基因編輯技術(shù)恢復(fù)人類遺傳性耳聾小鼠模型聽力后，在CRISPR基因治療遺傳病領(lǐng)域的又一重磅突破。
據(jù)了解，2018年12月1日，美國(guó)FDA已經(jīng)接受Editas Medicine公司為EDIT-101遞交的IND申請(qǐng)，允許該公司開展使用CRISPR基因編輯手段治療Leber先天性黑朦10型患者（LCA10）的臨床試驗(yàn)。EDIT-101有望成為世界上第一款在人體內(nèi)使用的CRISPR療法。
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