本文作者：Karl
不久，一家名為 Excision BioTherapeutics 的生物公司公開(kāi)宣布，在其開(kāi)展的 EBT-101 的 1/2 期臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)有第一位受試者正式開(kāi)始接受 HIV 的基因治療。
該受試者于 2022 年 7 月被給藥，將持續(xù)接受安全性監(jiān)測(cè)，并有望在潛在治愈評(píng)估中有資格接受背景抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的分析治療中斷（ATI）。
圖片來(lái)源：Excision BioTherapeutics 官方消息截圖這一消息宣布后不久，加州再生醫(yī)學(xué)研究所（California Institute for Regenerative Medicine, CIRM）宣布資助該生物公司 685 萬(wàn)美元的贈(zèng)款，以支持 EBT-101 的臨床開(kāi)發(fā)。而專注于艾滋病與熱帶病研究的多倫多大學(xué)的醫(yī)師科學(xué)家 Isaac Bogoch 副教授，則更是在社交網(wǎng)站上直接對(duì) EBT-101 給予「Brilliant」的高度評(píng)價(jià)，并對(duì)這一技術(shù)附上了通俗易懂的解釋：「基本上，這是剪掉了艾滋病毒。（Basically this just snips out the HIV.）」HIV 早已是醫(yī)療界為人熟知的疾病。而最早可以追溯到 19 世紀(jì) 60 年代的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療 （Antiretroviral therapy, ART）的發(fā)展，已經(jīng)挽救無(wú)數(shù)受困于 HIV 的生命。ART 讓艾滋病這一診斷不再是死刑的宣判——部分控制者能達(dá)到「長(zhǎng)期緩解」（long-term remission），即像正常人一樣生活。HIV 借用的白血病/淋巴瘤治療中的概念「長(zhǎng)期緩解」，即功能性治愈，也就是不根除病毒，而是將儲(chǔ)藏庫(kù)維持在一個(gè)較低的水平，讓免疫系統(tǒng)來(lái)清除剩余的病毒，或達(dá)到一種讓病毒不反彈的平衡。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物原理：抑制病毒進(jìn)入、抑制蛋白酶、抑制整合酶、抑制逆轉(zhuǎn)錄酶（圖片來(lái)源：維基百科）也因此，ART 治療存在「需要堅(jiān)持終身服藥」的問(wèn)題，甚至，累積合并癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，全球范圍內(nèi)還持續(xù)缺乏的統(tǒng)一藥物可及性。相關(guān)專家都強(qiáng)調(diào)「艾滋病毒治愈」的必要性，于是 HIV 病毒儲(chǔ)存庫(kù)變成了 HIV 治愈繞不開(kāi)的熱門話題。HIV 病毒庫(kù)，是一種細(xì)胞類型或解剖部位，病毒的可復(fù)制形式與該細(xì)胞類型或解剖部位相關(guān)，并以比主動(dòng)復(fù)制病毒的主要庫(kù)更穩(wěn)定的動(dòng)力學(xué)特性持續(xù)存在。[1]更通俗的解釋是，HIV 病毒通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄合成 DNA，DNA 被整合入靜息和活化的淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞中。在免疫反應(yīng)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的影響下，細(xì)胞內(nèi)的病毒 DNA 能夠以類似休眠的狀態(tài)，穩(wěn)定地持續(xù)存在。有類似功能的組織和細(xì)胞，都被稱為 HIV 病毒儲(chǔ)存庫(kù)。人體內(nèi)高度分散的 HIV 病毒儲(chǔ)存庫(kù)也正是因?yàn)椴《緝?chǔ)存庫(kù)的存在，ART 不能永久消除病毒并治愈由病毒感染引起的疾病，并且 HIV 感染者在 ART 中斷后的數(shù)周內(nèi)，可能會(huì)經(jīng)歷病毒載量反彈。如果可以解決病毒儲(chǔ)存庫(kù)的問(wèn)題，則可能突破這個(gè)關(guān)卡。從第一位「柏林病人」到第二位「?jìng)惗夭∪恕?，兩位同時(shí)患有艾滋病和血液系統(tǒng)腫瘤的病人，在接受源于 CCR5-delta32 捐贈(zèng)者的造血干細(xì)胞移植后，不僅治愈了腫瘤，血液內(nèi)也再?zèng)]有發(fā)現(xiàn)艾滋病病毒。根據(jù)學(xué)界觀點(diǎn)，CCR5 是 HIV 病毒入侵 T 細(xì)胞的主要受體，攜帶有 CCR-delta32 這一突變的人群能夠?qū)?CCR5 嗜性 HIV 病毒免疫。[3]只不過(guò)，造血干細(xì)胞移植的高花費(fèi)、高死亡率、嚴(yán)格適應(yīng)癥，讓這一方法并沒(méi)有成為主流治療艾滋病的技術(shù)。而 EBT-101 似乎代表了某種更加普適性的可能——就像 Isaac Bogoch 博士說(shuō)的那樣，EBT-101 這一技術(shù)可以剪掉 HIV 病毒儲(chǔ)存庫(kù)上的前病毒。EBT-101 雙 gRNA 切除大部分病毒 DNA，從而消除病毒的逃逸和繁殖。 圖片來(lái)源：Excision BioTherapeutics 官網(wǎng)這把魔剪，就是 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)，遞送這把剪刀的包裹是腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus，AAV）。長(zhǎng)期非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物安全數(shù)據(jù)和人源化小鼠的療效數(shù)據(jù)顯示，用這一治療技術(shù)有可能治愈 HIV。[4]如果拿 MOBA 游戲打比方，「長(zhǎng)期控制」是手動(dòng)補(bǔ)兵，「干細(xì)胞移植」是有自動(dòng)補(bǔ)兵的外掛，而「基因編輯」則是直接推塔。2019 年，CCR5 的發(fā)現(xiàn)者，北京大學(xué)鄧宏魁教授的研究組、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎研究組及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院吳昊研究組合作，曾在 ΝΕJM 發(fā)表了題為 CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia [5] 的研究，報(bào)道了使用 CRISPR 技術(shù)編輯造血干細(xì)胞中的 CCR5 后進(jìn)行移植以規(guī)避倫理學(xué)和安全問(wèn)題的方法，并指出該方法有望將「柏林病人」和「?jìng)惗夭∪恕沽慨a(chǎn)，幫助更多的艾滋病患者。盡管研究中的編輯效率尚且不高，但該技術(shù)的安全性和潛力已經(jīng)在研究中得到證實(shí)。CIRM 總裁兼首席執(zhí)行官 Maria T. Millan 醫(yī)學(xué)博士表示：「迄今為止，只有少數(shù)人治愈了 HIV/AIDS，因此使用基因編輯消除病毒的提議可能具有變革性?！?/span>「僅在加利福尼亞，就有近 140,000 名艾滋病毒攜帶者。艾滋病毒感染繼續(xù)不成比例地影響邊緣化人群，其中許多人無(wú)法獲得控制病毒的藥物。艾滋病毒的功能性治愈將對(duì)這些社區(qū)以及世界各地的其他社區(qū)產(chǎn)生巨大影響?！?/span>在這樣樂(lè)觀的態(tài)度下，「魔剪」在踏出一條新路的同時(shí)，依舊充滿挑戰(zhàn)。比如，實(shí)施 CRISPR/Cas9 進(jìn)行基因治療的一個(gè)主要問(wèn)題是脫靶效應(yīng)（off-target effect, OTE)）的頻率相對(duì)較高。Cas9 的引導(dǎo) RNA (gRNA) 識(shí)別 20bp 的目標(biāo) DNA 序列，它結(jié)合并切割該序列以「編輯」DNA 序列。然而，靶序列結(jié)合可以容忍多達(dá)幾個(gè)堿基對(duì)的錯(cuò)配，這意味著通常存在數(shù)千個(gè)可能的結(jié)合位點(diǎn)，這會(huì)帶來(lái)很大的問(wèn)題。[6]凸起的 DNA 或 RNA 序列表明引導(dǎo)序列與實(shí)際切割序列存在錯(cuò)配此外，還有 DNA 損傷毒性和免疫毒性等問(wèn)題。[7]好消息是 2021 年 6 月，新英格蘭雜志公布了首個(gè)體內(nèi) CRISPR-Cas 9 基因編輯療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果——這一技術(shù)在 6 名轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的患者中安全有效。[8] 也側(cè)面說(shuō)明，這一技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)能被科學(xué)家控制在相對(duì)較低的水平。而如果把 CRISPR-Cas9 比作高處，其實(shí)很多疾病的治療方向都可以有更多發(fā)散方向。如在治療方法上總是爭(zhēng)當(dāng)弄潮兒的血液科，同樣的技術(shù)也有望應(yīng)用于鐮刀型貧血癥的治療。[9]Excision BioTherapeutics 官網(wǎng)也顯示，會(huì)在乙肝病毒和 HSV 中嘗試類似療法的探索。圖片來(lái)源：Excision BioTherapeutics 官網(wǎng)從更長(zhǎng)的時(shí)間周期來(lái)看，基因編輯技術(shù)的研究熱是件好事，而如何基于已經(jīng)有的研究，去進(jìn)行合規(guī)的新療法摸索，是當(dāng)代臨床醫(yī)生持續(xù)要做的事情。致謝：本文經(jīng) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師 李侗曾 專業(yè)審核
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