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研究結(jié)果：
一、對(duì)4個(gè)不同的HBV-HCC隊(duì)列分析，提示缺氧和TME的預(yù)后價(jià)值。
1、整合缺氧相關(guān)基因和TME細(xì)胞的總體預(yù)后評(píng)估，確定了48個(gè)缺氧相關(guān)基因和19個(gè)TME細(xì)胞作為獨(dú)立的預(yù)后因素。其中，大多數(shù)缺氧相關(guān)基因?qū)︻A(yù)后不利，而大多數(shù)TME細(xì)胞為預(yù)后良好細(xì)胞（圖S1）。圖S2顯示了缺氧相關(guān)基因與TME之間的內(nèi)在關(guān)系。
S1-2：
2、根據(jù)缺氧和TME評(píng)分，將腫瘤分為兩組。分析發(fā)現(xiàn)，缺氧評(píng)分與預(yù)后不利的缺氧相關(guān)基因呈強(qiáng)正相關(guān)；而TME評(píng)分與預(yù)后良好的TME細(xì)胞呈強(qiáng)正相關(guān)（圖2A-B）。此外，缺氧評(píng)分低、TME評(píng)分高的患者生存期較長(圖2C，D)。
3、缺氧評(píng)分高的腫瘤中HIF-1通路基因顯著富集，TME評(píng)分高的腫瘤在免疫反應(yīng)途徑方面顯著豐富(圖2E）。
4、使用單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證肝癌單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組中的缺氧和TME評(píng)分發(fā)現(xiàn)，惡性細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的缺氧評(píng)分高于免疫細(xì)胞，而免疫細(xì)胞的TME評(píng)分高于其他任何基質(zhì)成纖維細(xì)胞、惡性細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞(圖2G-K)。
二、探究建立的缺氧-TME分類的預(yù)后價(jià)值
1、首先結(jié)合缺氧與TME評(píng)分建立缺氧-TME分類，在兩個(gè)HBV-HCC隊(duì)列中，缺氧-TME分類器的預(yù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖3A-B)。繪制相關(guān)系數(shù)熱圖發(fā)現(xiàn)，缺氧低-TME高組和缺氧高-TME低組之間存在內(nèi)部正相關(guān)和組間負(fù)相關(guān)(圖3C)。
2、單變量和多變量回歸分析發(fā)現(xiàn)，缺氧-TME分類器與總生存率顯著相關(guān)(圖3D），此外，該分類器在三個(gè)HCV-HCC隊(duì)列中顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后價(jià)值(圖3E)。
三、不同缺氧-TME組間細(xì)胞信號(hào)通路的差異
四、缺氧-TME分類與臨床特征和其他HCC相關(guān)分子特征之間的關(guān)聯(lián)
1、AFP、多結(jié)節(jié)性和肝硬化在不同的缺氧-TME亞組之間沒有差異；缺氧-TME分類在預(yù)測HCC的預(yù)后方面與24項(xiàng)研究中的57個(gè)基因集非常一致(圖4A）。
2、缺氧-TME分類可以顯著區(qū)分HBV-HCC患者的總生存率(圖4B)。缺氧-TME分類可預(yù)測1、2、3、5年的總生存率，并且缺氧-TME分類器的療效高于BCLC分期分類，與TNM分期系統(tǒng)的性能相似(圖4C-D)
3、進(jìn)一步分析表明，缺氧-TME分類器可以進(jìn)一步細(xì)分早期HCC(TNMI-II)和晚期HCC(TNMIII-IV)的患者（圖4E）。
五、缺氧-TME亞組腫瘤的免疫反應(yīng)譜
六、低亞組患者腫瘤體細(xì)胞突變的差異模式
1、在TCGA-LIHC隊(duì)列中篩選處前20個(gè)變異突變(圖6A)。
2、對(duì)于每個(gè)腫瘤的TMB評(píng)分，缺氧-TME亞組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖6B)。
3、在低氧/高TME亞組中TP53的平均低表達(dá)和沒有TP53突變患者的生存率提高(圖6C，6D)。說明缺氧-TME分類器比TMB評(píng)分更敏感，可以更好地識(shí)別P53突變患者更好的預(yù)后。
七、基于缺氧-TME分類的治療反應(yīng)預(yù)測
1、使用缺氧-TME分類對(duì)使用mTKI索拉非尼治療的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，索拉非尼應(yīng)答組患者的缺氧評(píng)分明顯較低，TME評(píng)分明顯較高，而在分類不同的亞組中，索拉菲尼的應(yīng)答率也不同(圖7A-C)。
2、在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，對(duì)MAGE-A3免疫治療有反應(yīng)的顯示出較低的缺氧評(píng)分和較高的TME評(píng)分(圖7D-F)。
3、經(jīng)蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，低缺氧/高TME評(píng)分患者與MAGE-A3有反應(yīng)患者相似；高缺氧/低TME評(píng)分患者和無MAGE-A3反應(yīng)患者相似(圖7G-H)。
綜上所述，以上結(jié)果提示缺氧-TME特征可以描述腫瘤免疫微環(huán)境，從而有利于預(yù)測患者的治療反應(yīng)。
研究總結(jié)：
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