中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（CNS）占ICU病房中感染性性疾病的2.9%，包括感染性腦膜炎和腦炎。不管是社區(qū)獲得性還是醫(yī)院獲得性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染都會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，比如永久性的腦損傷和死亡。鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病情兇險(xiǎn)，這類(lèi)病人往往會(huì)收入到ICU進(jìn)行治療。對(duì)這些病人的治療，需要了解其感染的流行病學(xué)，然后進(jìn)行合理的抗感染治療和支持治療。
1.急性細(xì)菌性腦膜炎流行病學(xué)
急性細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)病率全世界變化很大，最高的可達(dá)0.207%，最低的為0.0005%。急性細(xì)菌性腦膜炎死亡率很高，在17-40%之間，具體情況取決于感染的病原菌和治療條件。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，腦膜炎死亡率已經(jīng)有所下降。2016年腦膜炎的死亡率較1990年降低21%，降低的死亡率主要是因?yàn)?歲以下兒童的救治情況有所改善。對(duì)于老年患者來(lái)說(shuō)，2013年的死亡率較1990年只降低了2.7%。
歐洲國(guó)家的合并分析顯示，成年人急性細(xì)菌性腦膜炎的致病菌是：1.肺炎鏈球菌（53%）；2.腦膜炎奈瑟球菌（27%）；3.李斯特菌（13%）。腦膜炎奈瑟球菌引起感染的血清學(xué)分組為：A、B、C、W135和Y。李斯特菌感染的危險(xiǎn)因素為:1.不潔飲食；2.高齡（＞65歲）；3.免疫缺陷。流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌所占比例不高，成年人中比例約為1-2%，這些病人往往有一些特定的臨床伴隨疾病比如鼻竇炎和感染性心內(nèi)膜炎。
近年來(lái)，隨著疫苗技術(shù)的發(fā)展，有很多針對(duì)性的疫苗產(chǎn)生，使得急性細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)病率逐步降低。疫苗的使用能夠降低感染風(fēng)險(xiǎn)，這不僅僅在兒童中有用，在成年人中也有作用。同時(shí)，針對(duì)性的疫苗能夠降低特定的病原菌性腦膜炎的發(fā)病率，但可能會(huì)使另外種屬的細(xì)菌比例上升（A種細(xì)菌發(fā)病率降低、B種細(xì)菌發(fā)病率上升）。從整體而言，疫苗降低了腦膜炎的發(fā)病率。
存活的患者中，長(zhǎng)期殘疾是主要的預(yù)后，可以達(dá)到50%。肺炎鏈球菌是主要的致病菌，引起的傷殘損失生存年（number of years of life lived with disabilities）最高。一項(xiàng)研究表明，肺炎鏈球菌性腦膜炎3個(gè)月死亡率為33%，存活者中34%留有殘疾。
病毒性腦膜腦炎是由嗜神經(jīng)病毒引起的腦膜和腦實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng)性疾病。
高收入國(guó)家數(shù)據(jù)表明，成年的免疫健全者中，腦膜腦炎22%是由單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）引起。腸病毒經(jīng)常引起嬰兒和兒童的腦炎，但在成年人中并不常見(jiàn)。蟲(chóng)媒病毒（arboviruses）具有季節(jié)性和地域性，比如西尼羅病毒在美國(guó)流行。其他的病原菌還包括：塞卡病毒、登革熱病毒。近期巴西爆發(fā)的塞卡病毒，40名出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的患者18%最終診斷為腦炎。未行疫苗注射的可以出現(xiàn)麻疹和腮腺炎感染。
水痘帶狀皰疹病毒（Varicella-zoster virus，VZV)首先在免疫功能不全的患者身上鑒別出來(lái)。單純皰疹病毒性腦炎在這些患者身上表現(xiàn)不典型，而且預(yù)后更差。免疫功能不全的患者還容易出現(xiàn)其他病毒感染，比如：巨細(xì)胞病毒（CMV）、人類(lèi)皰疹病毒（human herpesvirus，HHV）和JCV病毒。
非病毒性腦炎的病原菌包括：結(jié)核分枝桿菌（占急性腦膜腦炎的5%）。如果患者免疫系統(tǒng)缺陷，還應(yīng)當(dāng)考慮：弓形蟲(chóng)、隱球菌、瘧疾。
非感染性腦炎比如急性播散性腦炎（acute disseminated encephalitis ，ADEM)或其他抗體相關(guān)的腦炎，能夠占到20%上下。
腦膜完整性破壞（比如頭部外傷、侵襲性操作、腦室外引流）可以引起感染性腦膜炎或者腦炎。
一個(gè)臺(tái)灣的研究表明，48%的腦膜炎是醫(yī)院獲得性的。美國(guó)的研究表明，醫(yī)院獲得性腦膜炎的發(fā)病率和奈瑟球菌性腦膜炎一致。醫(yī)院獲得性腦膜炎的致病菌和社區(qū)獲得性的腦膜炎不同。
常見(jiàn)的醫(yī)院獲得性腦膜炎的致病菌是：凝固酶陰性的葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci，CNS）、金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性菌（包括腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌）。顱腦外傷（traumatic brain injury，TBI）患者中，腦膜炎的發(fā)病率為1.4%。去骨瓣減壓手術(shù)患者、顱底骨折患者靜脈竇損傷患者中，腦膜炎感染比例有所增高。顱骨切除術(shù)患者中細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)生率為0.8-1.5%，感染的危險(xiǎn)因素包括：腦室外引流、腦脊液漏和激素使用。感染的主要來(lái)源是腦室外引流。腦室外引流相關(guān)的感染發(fā)生率是8%（波動(dòng)在0-22%，具體比例各地有所不同）。一項(xiàng)意大利的研究發(fā)現(xiàn)，11%的腦室外引流的患者會(huì)出現(xiàn)腦室炎或者腦膜炎，導(dǎo)管放置時(shí)間越長(zhǎng)感染幾率越大。一項(xiàng)meta分析顯示，腦室外引流發(fā)生感染的比例是：11.4例/1000留置天數(shù)。留置天數(shù)并不是唯一的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)管的材料也會(huì)對(duì)感染率有影響。有研究顯示銀離子涂層的導(dǎo)管具有保護(hù)作用。腦積水可以采用腦室腹腔分流來(lái)治療，這種情況下感染的概率為4-17%（但大部分研究都是在兒童身上做的）。對(duì)于成年人來(lái)說(shuō)，內(nèi)引流通常是在出血性卒中患者后期跟進(jìn)性治療中，感染往往出現(xiàn)在引流的1個(gè)月以?xún)?nèi)。
表格一：病毒性
表格二：細(xì)菌性
表格三：醫(yī)院獲得性
1.癥狀和體征
感染性腦膜炎和腦炎臨床病情急迫，早期診斷和治療非常關(guān)鍵。腦膜炎三聯(lián)征主要是：頸項(xiàng)強(qiáng)直、發(fā)熱頭痛，但癥狀的敏感性低，出現(xiàn)率低于50%。腦膜刺激征（頸項(xiàng)強(qiáng)直、Kerning征和Burdzinski征）也不能準(zhǔn)確的鑒別出腦膜炎患者。由于直接炎癥反應(yīng)、顱內(nèi)并發(fā)癥等引起的腦實(shí)質(zhì)損傷可以導(dǎo)致意識(shí)障礙、癲癇或一些定位體征。幾乎所有的腦膜炎患者會(huì)出現(xiàn)以下4種癥狀中的2種：頸項(xiàng)強(qiáng)直、發(fā)熱、意識(shí)障礙、頭痛。
鑒別診斷很復(fù)雜。非感染性疾病比如腫瘤、中毒、自身免疫性疾病、副腫瘤綜合征等也可以出現(xiàn)腦膜腦炎的臨床表現(xiàn)。腦內(nèi)的膿腫或硬膜外的膿腫可能出現(xiàn)腦膜腦炎的臨床表現(xiàn)。
耳源性腦膜炎很罕見(jiàn)，但對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)卻是急性中耳炎非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，病情往往和急性或慢性乳突炎相關(guān)。近期有中耳炎病史，而且有持續(xù)無(wú)法緩解的癥狀（比如發(fā)熱、頭疼、膿性耳漏），這時(shí)候就需要懷疑是否合并有腦膜腦炎。
腦膜炎奈瑟球菌或肺炎鏈球菌引起的腦膜炎患者常會(huì)出現(xiàn)一些伴隨癥狀比如膿毒癥、皮疹、皮膚瘀斑等。對(duì)于免疫功能缺陷（HIV、器官移植、骨髓移植）的患者來(lái)說(shuō)，癥狀或體征可能不典型。
病毒性腦炎患者會(huì)迅速出現(xiàn)腦病改變，癥狀會(huì)很復(fù)雜，包括：發(fā)熱、定位體征、癲癇（全身性癲癇或局灶性癲癇）。
腦脊液檢查對(duì)于診斷或排除細(xì)菌性腦膜炎、腦炎的有效手段，并且可以幫助鑒別非細(xì)菌性、自身免疫性疾病。醫(yī)生首先需要明確腰椎穿刺對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是否安全。革蘭氏染色能夠快速鑒別60-90%患者中可能引起感染的病原菌，腦脊液培養(yǎng)目前仍是細(xì)菌性腦膜炎的病原學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。乳膠凝集試驗(yàn)（Latex agglutination testing）敏感性波動(dòng)較大，對(duì)于肺炎鏈球菌來(lái)說(shuō)是59-100%，對(duì)于奈瑟菌來(lái)說(shuō)是22-93%。細(xì)菌性腦膜炎患者（包括李斯特菌）在抗生素治療之前留取血培養(yǎng)，陽(yáng)性率為66%。腦脊液PCR檢查越來(lái)越多，尤其是在腰穿之前已經(jīng)使用了抗生素的情況下。
對(duì)于病毒性腦炎患者來(lái)說(shuō)，抽血化驗(yàn)很難明確診斷，但對(duì)于鑒別診斷來(lái)說(shuō)卻非常重要。對(duì)于病毒性腦炎來(lái)說(shuō)，對(duì)腦脊液標(biāo)本進(jìn)行PCR檢查非常重要，可以鑒別出單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒和腸病毒。依據(jù)地域和季節(jié)情況，決定是否去鑒別蟲(chóng)媒病毒引起的感染。對(duì)于未行疫苗接種的患者，需要排除麻疹和腮腺炎。如果不考慮感染，就需要考慮非感染性疾病引起，包括：進(jìn)行播散性腦炎或抗體相關(guān)性的腦病。
對(duì)于免疫受損的患者來(lái)說(shuō)，診斷更為復(fù)雜，他們的腦脊液檢查可能僅僅有一些輕度的細(xì)胞增高，這時(shí)候細(xì)菌培養(yǎng)、PCR檢查、革蘭氏染色等就更為重要。同時(shí)，這一部分病人還需要考慮特殊病原體，比如：巨細(xì)胞病毒、人類(lèi)皰疹病毒、JC病毒、結(jié)核分枝桿菌和真菌。對(duì)于分枝桿菌，需要對(duì)腦脊液進(jìn)行抗酸染色（acid-fast，＞2ml腦脊液）、PCR檢查和分枝桿菌培養(yǎng)。顯微鏡檢查很少會(huì)陽(yáng)性，PCR檢查陰性預(yù)測(cè)價(jià)值高達(dá)84%，提示即便是PCR陰性可不能排除結(jié)核性腦膜炎。目前不在推薦干擾素釋放試驗(yàn)。其他需要檢測(cè)結(jié)核的患者包括1.高齡患者（＞75歲）；2.疫區(qū)來(lái)源的患者。成年人結(jié)核性腦膜炎可以接受磁共振檢查，來(lái)進(jìn)一步排查腦積水、腦膿腫、腦梗塞等病變。一些無(wú)法解釋的腦膜炎腦炎患者可以排查真菌，對(duì)腦脊液進(jìn)行印度墨汁染色、對(duì)血液和腦脊液進(jìn)行隱球菌抗原檢查。
目前越來(lái)越多的證據(jù)表明，分子生物學(xué)技術(shù)比如multiplexPCR、二代測(cè)序、免疫印跡等技術(shù)在腦膜腦炎的診斷上可以更迅速，敏感性和特異性都很高，未來(lái)會(huì)很有前途。
當(dāng)患者的腦膜破壞，比如有顱骨骨折、腦室外引流等，就需要考慮醫(yī)院獲得性腦膜腦炎可能。這種醫(yī)院獲得性腦膜腦炎可以在住院時(shí)候出現(xiàn)，也可以在出院之后的一段時(shí)間出現(xiàn)。
當(dāng)懷疑細(xì)菌性腦膜炎的時(shí)候，需要1小時(shí)內(nèi)給予抗生素；懷疑病毒性腦膜炎的時(shí)候，需要盡快抗病毒治療（阿昔洛韋，10mg/kg，tid）；
需要注意的是，腰穿有一些禁忌癥：嚴(yán)重的凝血功能異常、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、新發(fā)癲癇、嚴(yán)重意識(shí)障礙、嚴(yán)重免疫系統(tǒng)障礙（腰穿導(dǎo)致繼發(fā)感染）。
表格四：腦脊液檢查鑒別點(diǎn)
圖：腦膜腦炎流程圖
細(xì)菌性腦膜炎會(huì)出現(xiàn)一些顱內(nèi)并發(fā)癥比如缺血（10%）、彌漫性腦水腫（10%）、腦積水（3%）、腦膿腫（1%），這些顱內(nèi)并發(fā)癥可以在CT上顯影。MRI檢查是病毒性腦炎的一線(xiàn)影像學(xué)檢查，有條件進(jìn)行磁共振檢查的時(shí)候，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行FLAIR、彌散、T2加權(quán)成像、T1成像檢查，最好是行增強(qiáng)磁共振檢查。單純皰疹病毒腦病有一些典型表現(xiàn)，比如雙側(cè)顳葉受累。
急性腦炎患者也需要進(jìn)行腦電圖檢查，盡管腦電圖檢查往往是非特異性的，但有時(shí)候也可以幫助鑒別診斷。
1.社區(qū)獲得性腦膜炎
對(duì)于社區(qū)獲得性腦膜炎來(lái)說(shuō)，及時(shí)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療非常重要，應(yīng)當(dāng)在病情出現(xiàn)的1小時(shí)內(nèi)給予抗生素，不應(yīng)當(dāng)因?yàn)槟X脊液化驗(yàn)而被耽誤。不管疾病嚴(yán)重程度，如果抗感染治療被耽擱，那么患者的預(yù)后就會(huì)受到影響。
如何選擇抗感染藥物是個(gè)難題，需要依據(jù)患者情況、當(dāng)?shù)夭≡瓕W(xué)流行情況綜合分析。18-50歲的，可以選擇頭孢噻肟或頭孢曲松，以便覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟球菌。如果所在地這些抗生素敏感性差，應(yīng)當(dāng)考慮使用萬(wàn)古霉素或利福平。對(duì)于年齡超過(guò)50歲的或者年輕但具有危險(xiǎn)因素（糖尿病、腫瘤、免疫受限）的患者，應(yīng)當(dāng)覆蓋李斯特菌，使用阿莫西林、氨芐西林或青霉素G。需要指出的是，目前李斯特菌在諸多年齡段中都被發(fā)現(xiàn)，因而有些指南建議無(wú)論年齡多少，只要懷疑細(xì)菌性腦膜炎，都覆蓋李斯特菌。高齡、免疫缺陷、伴隨其他感染比如尿路感染的這些患者，還應(yīng)考慮大腸桿菌感染可能。大部分情況下，大腸桿菌對(duì)經(jīng)驗(yàn)性用藥都是敏感的，但有些時(shí)候還是需要加用其他藥物比如慶大霉素。如果所在地的腸桿菌屬容易產(chǎn)ESBL或產(chǎn)碳青霉烯酶，應(yīng)當(dāng)考慮起始治療選用碳青霉烯或者多粘菌素。一旦病原菌明確，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行降階梯治療。
標(biāo)準(zhǔn)的治療時(shí)間有所不同，對(duì)于腦膜炎奈瑟球菌來(lái)說(shuō)一般是7-10天，肺炎鏈球菌是10-14天，李斯特菌需要21天。
對(duì)于流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌引起的腦膜炎患者來(lái)說(shuō)，加用地塞米松可以降低神經(jīng)功能缺失的風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。但對(duì)于其他致病菌來(lái)說(shuō)，地塞米松是否有效尚未可知。對(duì)于有膿腫、乳突炎等來(lái)說(shuō)，需要外科會(huì)診，決定是否手術(shù)。
如果懷疑病毒性腦炎，那么應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)行阿昔洛韋輸注治療（aciclovir，一般10mg/kg，一天三次，但需要依據(jù)腎功能調(diào)整）。如果腦脊液檢查一時(shí)間無(wú)法獲取，但病人情況逐步惡化，這種情況下，也應(yīng)當(dāng)立即開(kāi)始抗病毒治療。在尚未排除病毒感染或證實(shí)阿昔洛韋耐藥的情況下，不得終止阿昔洛韋的治療。如果確認(rèn)是單純皰疹病毒感染（HSV），阿昔洛韋的使用時(shí)間應(yīng)當(dāng)是至少14天。在停藥之前需要再次行腰椎穿刺，進(jìn)行PCR檢查，排除HSV感染，如果腦脊液檢查仍然陽(yáng)性，就需要繼續(xù)使用阿昔洛韋一周。
對(duì)于水痘帶狀皰疹病毒來(lái)說(shuō)，應(yīng)當(dāng)使用10-15mg的阿昔洛韋、一天三次。如果懷疑血管炎，應(yīng)當(dāng)加用激素。腸病毒感染不需要特殊的治療。免疫受限患者感染CMV應(yīng)當(dāng)接受更昔洛韋的治療，替代藥物是膦甲酸鈉、西多福韋。
醫(yī)院獲得性腦室炎和腦膜炎的病原菌變化很大，需要依據(jù)當(dāng)?shù)厍闆r來(lái)具體看待。外科手術(shù)后的顱內(nèi)感染的菌群包括鏈球菌和革蘭氏陰性桿菌。對(duì)于接受分流手術(shù)的患者，感染可能是皮膚來(lái)源的細(xì)菌引起，比如凝固酶陰性的葡萄球菌（CNS）、丙酸桿菌。
對(duì)于腦室外引流引起的腦室炎患者來(lái)說(shuō)，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)當(dāng)覆蓋革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌。一個(gè)最新的研究表明，這種感染70.5%是由革蘭氏陰性菌引起，并且超過(guò)一半的致病菌是碳青霉烯耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌。
醫(yī)院獲得性感染經(jīng)驗(yàn)性治療需要考慮覆蓋很多菌群，比如：MRSA、CNS、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌。如果考慮鮑曼不動(dòng)桿菌感染，需要使用高劑量的美羅培南和多粘菌素，治療時(shí)間需要至少3周。
對(duì)于有腦室外引流管的病人，如果考慮感染，需要拔除或者重新放置新的引流管。如果放置新的臨時(shí)性引流管，需要在腦脊液培養(yǎng)陰性7-10天再拔除。
在面臨難治性鮑曼不動(dòng)桿菌、綠膿桿菌、MRSA感染的時(shí)候，可以考慮腦室內(nèi)注射萬(wàn)古霉素、氨基糖苷藥物、多粘菌素等。但目前臨床上缺少足夠的證據(jù)證實(shí)它們的有效性。對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌來(lái)說(shuō)，鞘內(nèi)注射敏感的多粘菌素可以改善預(yù)后。
體溫管理
兩項(xiàng)兒童RCT實(shí)驗(yàn)表明，使用退燒藥物來(lái)控制顱內(nèi)細(xì)菌感染引起的發(fā)熱對(duì)預(yù)后沒(méi)有明顯效果。細(xì)菌性腦膜腦炎被認(rèn)為是誘導(dǎo)性低體溫的禁忌癥，這種做法會(huì)增加病死率，尤其是對(duì)于昏迷的病人來(lái)說(shuō)。
癲癇管理
對(duì)于昏迷的患者或存在功能缺失的患者來(lái)說(shuō)，必須要進(jìn)行EEG檢查來(lái)排除癲癇。不推薦對(duì)這類(lèi)病人進(jìn)行預(yù)防性抗癲癇治療。但如果臨床上存在癲癇的表現(xiàn)或懷疑癲癇的時(shí)候，推薦積極抗癲癇治療。
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