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第五章      十二種疾病的藥物治療

 第一節(jié)　高血壓的藥物治療

　　高血壓：是以體循環(huán)動脈壓升高、周圍小動脈阻力增高同時伴有不同程度的心排血量和血容量增加為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。
　　高血壓的病因及發(fā)病機制：
　　1.病因：
　　疾病因素：因某些疾病引起血壓升高。
　　其他因素：肥胖、超重、高鹽飲食、遺傳、運動、煙酒、生活規(guī)律等。
　　2.發(fā)病機制：　
　　　　①心輸出量改變；
　　②腎和腎功能異常：水、鈉潴留、血容量增加；
　　③腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的病變：
　　④細胞膜離子轉運異常：
　　⑤交感神經活性增加：
　　⑥血管張力增加和管壁增厚
　　⑦血管擴張物質和血管收縮物質的平衡紊亂
　　臨床上分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩類。發(fā)病原因不明的稱之為原發(fā)性高血壓，又稱高血壓病，是一種與遺傳、環(huán)境有關的可導致心、腦、腎及周圍血管、眼底等靶器官病理損害并致功能障礙的常見心血管疾病。

　　一、血壓與高血壓的分類
　?。ㄒ唬┭獕旱姆诸?span lang="EN-US">
　　 《中國高血壓防治指南》（2005年修訂版）按血壓水平將血壓分為正常血壓、正常高值及高血壓。血壓低于120／80mmHg定為正常血壓。血壓120-139／80～89mmHg定為正常高值。將高血壓定義為：在未用抗高血壓藥情況下，收縮壓≥140mmHg和／或舒張壓P>90mmHg，按血壓水平將高血壓分為1、2、3級。收縮壓≥140mmHg和舒張壓<90mmHg單列為單純性收縮期高血壓?；颊呒韧懈哐獕菏?，目前正在應用抗高血壓藥，血壓雖低于140／90mmHg，亦應診斷為高血壓。
　　若患者的收縮壓與舒張壓分屬不同的級別時，則以較高的分級為準。單純收縮期高血壓也可按照收縮壓水平分為1、2、3級。

　?。ǘ?/span>高血壓的分類
　　（1）依據病因分類：
　　①原發(fā)性高血壓：無明顯病因。
　　②繼發(fā)性高血壓：血壓升高是某些疾病的臨床表現(xiàn)，有明確而獨立的病因。
　?。?span lang="EN-US">2）依據病程進展分類
　　①緩進型：占大多數；
　　②急進型（惡性高血壓）：病程發(fā)展迅速，血壓顯著升高，臨床上較少見。
　　高血壓危象（高血壓急重癥）：全身小動脈暫時性劇烈痙攣而致血壓急劇升高，出現(xiàn)頭痛、頭暈等嚴重癥狀

　　二、高血壓的臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥
　　（一）一般癥狀
　　絕大多數原發(fā)性高血壓屬于緩進型，多見于中老年。
　　癥狀：
　　①無癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)血壓升高；
　　②神經官能癥樣癥狀：頭暈、失眠、耳鳴、乏力、多夢、激動等（與血壓高低不成比例）；③高血壓引起的頭暈、頭痛、心悸（與血壓高低成比例）；
④并發(fā)癥、靶器官損害。
　?。ǘ?/span>主要并發(fā)癥（重之重點）
　　 主要是心、腦、腎、眼及血管受累的表現(xiàn)。
　　1.心臟
　　2.腎臟
　　一般無癥狀夜尿增多（電解質排泄增加）尿液檢查異常（蛋白尿、管型、紅細胞）慢性腎衰
　　3.腦
　　高血壓可致腦小動脈痙攣，發(fā)生頭痛、合并眩暈、頭脹、眼花、耳鳴、健忘、失眠、乏力等。
　　血壓突然顯著升高時產生高血壓腦?。撼霈F(xiàn)劇烈頭痛、嘔吐、視力減退、抽搐、昏迷等腦水腫和顱內高壓癥。
　　高血壓腦部主要并發(fā)癥是腦出血和腦梗死。尤其是血壓明顯升高、波動、情緒激動、排便、用力等情況下發(fā)生。
　　4.血管和視網膜
　　高血壓是導致動脈粥樣硬化和主動脈夾層破裂等血管性疾病的重要因素。
　　視網膜病變是嚴重高血壓并發(fā)癥：眼底出血、滲出和視乳頭水腫等并存情況。
　　（三）高血壓的危險分層
　　高血壓患者的治療決策依據：
　?。?span lang="EN-US">1）血壓：
　　（2）危險因素；
　?。?span lang="EN-US">3）靶器官損害；
　　（4）糖尿??；
　?。?span lang="EN-US">5）并存臨床情況/并發(fā)癥：如心、腦血管病，腎病等。
　　按危險度將高血壓患者分為低危組、中危組、高危組、很高危組4組。

　　危險級別判斷：就高不就低原則：　　
　　低危：1級高血壓，0危險因素（1）?！　?span lang="EN-US">
　　中危：2級高血壓，0～2個危險因素（2）?！　?span lang="EN-US">
　　很高危：①并存臨床相關疾病；　　
　　②3級高血壓兼有危險因素?！　?span lang="EN-US">
　　高危：其他情況都是高危。

　　三、高血壓的治療
　?。ㄒ唬?/span>治療目標
　　治療高血壓的主要目的是最大限度地控制動脈粥樣硬化，減少高血壓對靶器官損害，降低心血管發(fā)病和死亡的總體危險。做到以下：
　?。?span lang="EN-US">1）干預患者檢查出來的所有可逆性危險因素（如吸煙、高膽固醇血癥或糖尿?。?span lang="EN-US">
　?。?span lang="EN-US">2）適當處理患者同時存在的各種臨床情況。
　　降壓目標是
　　年輕人或糖尿病及腎病患者降至<130／80mmHg，
　　普通高血壓患者血壓應降至<140／90mmHg，
　　老年人收縮壓降至<150mmHg，如能耐受，還可進一步降低。
　?。ǘ┲委熢瓌t
　　高危及很高危患者：必須立即開始對高血壓及并存的危險因素和臨床情況進行藥物治療；
　　中?；颊撸?/span>先觀察患者的血壓及其他危險因素數周，進一步了解情況，然后決定是否開始藥物治療；
　　低?；颊撸?/span>觀察患者相當一段時間，然后決定是否開始藥物治療。
　　應緊密結合高血壓的分級和危險分層方案，全面考慮患者的血壓升高水平、并存的危險因素、臨床情況以及靶器官損害，為每例患者制定具體的全面治療方案。
　　全面治療方案包括：
　　①監(jiān)測患者的血壓和各種危險因素；
　　②藥物治療，降低血壓，控制其他危險因素和臨床情況；
　　③改善生活行為（適用于所有高血壓患者，包括使用降壓藥物治療的患者）。
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　　非藥物治療：提倡健康生活方式，消除不利于心理和身體健康的行為和習慣，達到減少高血壓以及其他心血管病的發(fā)病危險，具體內容包括：
　　①控制體重；
　　②采用合理均衡的膳食，減少鈉鹽、減少膳食中脂肪、注意補充鉀和鈣等；
　　③增強體育活動；
　　④減輕精神壓力，保持平衡心理；
　　⑤戒煙、限酒；
　　⑥補充葉酸和維生素B₁₂。在防止葉酸及維生素B12的缺乏上，以求減低半胱氨酸的血清濃度，有助于降低腦卒中（與高血壓密切相關）的發(fā)病率。
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　　　　1.抗高血壓藥物治療原則
　?。?span lang="EN-US">1）初始小劑量，漸增劑量以獲得最佳的療效。（小劑量逐漸增減）
　?。?span lang="EN-US">2）平穩(wěn)降壓，為有效地防止靶器官損害，要求每天24h內血壓穩(wěn)定于目標范圍內，最好使用一日1次給藥而有持續(xù)24h作用的藥物。（減少并發(fā)癥）
　　 平穩(wěn)、有效地降壓，使腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、終末腎病發(fā)病率下降。
　?。?span lang="EN-US">3）針對高血壓的發(fā)病機制用藥
　　腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)失衡：①腎素活性增加--腎素抑制劑阿利克侖；②血管緊張素轉換酶活性增加--血管緊張素轉換酶抑制劑；③醛固酮受體激動--醛固酮受體阻斷劑螺內酯或阿利克侖；④血管緊張素Ⅱ作用亢進--血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑。
　　腎上腺素能系統(tǒng)失衡：①過度緊張與精神刺激--鎮(zhèn)靜藥、弱安定劑；②節(jié)后交感神經釋放去甲腎上腺素而引起外周血管阻力增高--利血平；③髓質釋放腎上腺素--利血平、α或β受體阻斷劑。
　　高血容量--利尿劑。胰島素抵抗--胰島素增敏劑。
　?。?span lang="EN-US">4）聯(lián)合治療，為增加降壓效果而減少不良反應，對采用低劑量單藥治療效果不滿意的患者，可采用兩種或多種作用機制不同的抗高血壓藥聯(lián)合治療。
　?。?span lang="EN-US">5）堅持治療，降壓的益處是通過長期控制血壓達到的，所以高血壓者需長期降壓治療，尤其是高危和極高危者，在確立有效治療方案并在血壓控制后仍繼續(xù)治療，不要隨意停藥或頻繁改變方案，這是治療是否有成效的關鍵!在血壓平穩(wěn)控制1-2年后，可根據需要（季節(jié)、合并癥）逐漸減少抗高血壓藥的品種與劑量。
　　2.抗高血壓藥的種類
　　利尿劑、β受體阻斷劑（β-B）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）。

　　四、抗高血壓藥的合理應用與藥學監(jiān)護
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　　1.明確最佳的首選藥治療
　　首選藥進行治療需要考慮：
　　①患者有否心血管危險因素；
　　②有否靶器官損害、心血管疾病、腎病、糖尿病；
　　③患者有否受抗高血壓藥影響的其他疾病；
　　④與治療其他并存疾病的藥物之間有無相互作用；
　　⑤選用的藥物是否有減少心血管病發(fā)病率和死亡率的證據及其力度；
　　⑥所在地區(qū)降壓藥品種供應與價格狀況及患者支付能力；
　　⑦患者用藥經驗和意愿。
　　2.注意劑量個體化
　　初始給予小劑量，經1個月后：如療效不足而不良反應少或可耐受，可酌增劑量；
　　如出現(xiàn)不良反應而不能耐受，則改用另一類藥物。
　　隨訪期間血壓的測量應在每日的同一時間，
　　經治療血壓長期穩(wěn)定達1年以上，可考慮減量，目的在于減少藥品的不良反應，但以不影響療效為前提。
　　3.給藥方案要科學
　　正常人由于血管的舒縮規(guī)律，血壓在晝夜之間有著顯著的周期變化。晨起6時后開始升高，8～10時達峰，在傍晚開始降低，夜間睡眠期降至低谷。
　　用藥要依從生物鐘規(guī)律：
　　一般高血壓者的血壓在上、下午各出現(xiàn)一次高峰。
　　一日僅服1次的長效降壓藥：如氨氯地平、依那普利、拉西地平、纈沙坦、索他洛爾、復方降壓平等，以晨7時為最佳服用時間，
　　如一日服用2次，則以晨7時和下午14～16時為好，對有血壓晝夜節(jié)律者抗高血壓藥不宜在睡前或夜間服用。
　　4.依據血壓類型選擇給藥時間
　　血壓類型可分為杓型、非杓型、反杓型、深杓型等。
　　【晨峰現(xiàn)象，一般人從晨起收縮壓迅速升高20-50mmHg，舒張壓升高10-15mmHg，在8-10時達峰，而晚上則開始降低，于睡眠時降至低谷，至次日凌晨2～3時最低，即“一峰一谷”，血壓由日間峰值降低10%～20%，稱為杓型高血壓。或有些患者血壓在上午8～10時、下午14～16時各出現(xiàn)1次高峰，即“雙峰一谷”。為在血壓峰前給藥以控制血壓最為有效，（看懂即可，為用藥奠定基礎）】
　　對杓型或深杓型患者可選擇清晨服藥，
　　對“雙峰一谷”者可在下午補服一次短效的抗高血壓藥。
　　非杓型高血壓：者可選擇睡前給藥。研究顯示，晚間服用培哚普利與清晨服用比較，晚間服用則能更好的降壓，切可扭轉非杓型高血壓為杓型高血壓。
　　5.關注特殊人群的降壓治療
　?。?span lang="EN-US">1）老年人 降壓應逐步降低，常需多藥合用。
　　建議老年人高血壓的收縮壓目標為150mmHg。如能耐受，尚可進一步降低。各年齡段（<80歲）高血壓患者均受益于利尿劑、CCB、β-B、ACEI、ARB等抗高血壓治療。對于合并良性前列腺增生者可使用α受體阻斷劑（α-B）。
　?。?span lang="EN-US">2）妊娠高血壓者 治療高血壓目的是為了減少母親的危險，但必須選擇對胎兒安全有效的藥物。
　　當血壓升高>170／110mmHg時，積極降壓，以防中風及子癇發(fā)生。
　　常用于緊急降壓的藥物：有硝苯地平、拉貝洛爾、肼苯達嗪，
　　常用緩慢降壓的藥物：阿替洛爾、甲基多巴、肼苯達嗪、依拉地平。
　　妊娠期不宜使用的抗高血壓藥有ACEI、ARB和利尿劑。
　　長期使用β-B，有引起胎兒生長遲緩的可能
　　鈣通道阻滯劑與硫酸鎂潛在的協(xié)同作用，可導致低血壓，兩者不能聯(lián)合應用。
　　（3）兒童 尼卡地平、氨氯地平、依那普利、西拉普利、雷米普利、培哚普利、纈沙坦均不宜用于兒童；賴諾普利和福辛普利在新生兒和嬰兒，均有少尿和神經異常之慮，在兒童中的安全性缺少研究，不宜應用。
　　（4）尼索地平、ARB：司機、高空作業(yè)和精密儀器操作者不宜應用
　　術前24h最好停藥。
　　6.注意高血壓合并癥的治療
　　（1）高血壓合并腦血管病
　　預防腦卒中，ARB優(yōu)于β-B，CCB優(yōu)于利尿劑，如纈沙坦、坎地沙坦酯、氨氯地平+培哚普利、氨氯地平+賴諾普利、吲噠帕胺+培哚普利、纈沙坦+氫氯噻嗪。
　　ARB可降低腦卒中的發(fā)生率；
　　CCB 長期服用具有抗動脈粥樣硬化作用。
　　（2）冠心病
　　穩(wěn)定型（勞力型）心絞痛者首選β-B；
　　對不穩(wěn)定型（自發(fā)型）心絞痛者可選服長效CCB或ACEI。
　　對所有無禁忌證的心血管病高危者（心絞痛、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血等）:應作“心血管事件”的一級預防，口服阿司匹林75～150mg／d（但必須控制血壓在135／85mmHg以下），對阿司匹林有禁忌證者可服氯吡格雷75mg／d。
　　急性冠脈綜合征時選用β-B和ACEI；
　　心肌梗死后患者用ACEI、β-B和醛固酮拮抗劑螺內酯（安體舒通）。
　　（3）高血壓合并心力衰竭
　　首選：ACEI和β-B。
　　癥狀較重的：ACEI、β-B、ARB和醛固酮受體阻斷劑與袢利尿劑合用。
　?。?span lang="EN-US">4）高血壓合并左心室肥厚
　　首選ARB或CCB，ARB優(yōu)于β-RB，
　　對血栓高危者在控制收縮壓在150mmHg下；并用阿司匹林
　　（5）高血壓合并糖尿病
　　目標血壓降至130／80mmHg以下，
　　藥物治療首先考慮使用ACEI或ARB，
　?。?span lang="EN-US">6）高血壓并高脂血癥
　　首選β-B，次選α-B β-B中的美托洛爾
　　對老年人收縮和舒張壓均較高者或脈壓差大者應選用CCB。
　　（7）慢性腎病
　　嚴格控制血壓（<130／80mmHg），
　　首選ACEI／ARB，常與CCB、小劑量利尿劑、β-B聯(lián)合應用。
　　（8）高血壓危象
　　高血壓危象包括高血壓急癥和高血壓亞急癥。
　　高血壓急癥的特點是血壓嚴重升高（BP>180／120mmHg）并伴發(fā)進行性靶器官功能不全的表現(xiàn)。
　　高血壓亞急癥是高血壓嚴重升高但不伴靶器官損害。
　　常用藥物：硝普鈉、尼卡地平、烏拉地爾。
　　有些高血壓急癥患者應用口服短效抗高血壓藥可能有益：如卡托普利、拉貝洛爾、可樂定，也可舌下含服硝苯地平。
　　（二）抗高血壓藥的藥學監(jiān)護
　　1.監(jiān)護血管緊張素轉換酶抑制劑所引起的干咳
　　對有干咳者給予硫酸亞鐵，或以色甘酸鈉氣霧吸人，嚴重者以ARB的氯沙坦、纈沙坦替代治療。
　　2.注意監(jiān)護腎毒性，選用ACEI
　　腎缺血，應停用ACEI或減量。但雙側腎狹窄者禁用ACEI
　　3.規(guī)避服用可使血壓升高的藥物，如：
　　①非甾體抗炎藥：
　　腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是體內升壓系統(tǒng)，而激肽-前列腺系統(tǒng)是體內降壓系統(tǒng)，當長期大量應用非甾體抗炎藥致使前列腺素合成受阻時，人體血壓平衡便會失調，引起血壓升高；
　　②人促紅素：部分患者用后出現(xiàn)血壓升高，與紅細胞生長過快、血黏度增加，末梢循環(huán)阻力增大有關。
　　③減輕鼻充血劑：鹽酸麻黃素、偽麻黃堿、萘甲唑啉、羥甲唑啉、抗感冒藥的復方制劑（麗珠感樂、聯(lián)邦傷風素、新康泰克、銀得菲等含偽麻黃堿），可促使鼻黏膜血管收縮，緩解鼻塞，但在滴鼻時過量，易發(fā)生心動過速、血壓升高；
　　④抗腫瘤藥酪氨酸激酶抑制劑的索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼均可引起高血壓，
　　⑤抗菌藥物：紅霉素、利福平、異煙肼、妥布霉素、阿米卡星和呋喃唑酮等可抑制單胺氧化酶的活性，若與香蕉、牛肝、柑橘、菠蘿、臘肉、紅葡萄酒、啤酒等富含酪胺的食品同服，使酪胺難以水解和滅活，蓄積以致刺激血管，使血壓升高。
　　4.監(jiān)護藥品對性功能的影響
　　常用的抗高血壓藥如氫氯噻嗪、普萘洛爾、哌唑嗪、肼屈嗪、可樂定、甲基多巴、依那普利、硝苯地平可使患者性欲減退并發(fā)生陽萎；
　　甲基多巴長期服用可致男性乳房增大；
　　利血平在停藥后仍可出現(xiàn)陽萎、性欲減退。
　　服用可樂定或甲基多巴常引起性欲減退。對長期應用者應規(guī)避或更換藥品。
　　5.監(jiān)護抗血壓藥引起的體位性低血壓
　　可引起體位性低血壓的抗高血壓藥有：
　?。?span lang="EN-US">1）神經節(jié)阻斷劑 美加明、六甲溴銨。
　?。?span lang="EN-US">2）α受體阻斷劑 哌唑嗪、布那唑嗪、多沙唑嗪、妥拉唑林、烏拉地爾、萘哌地爾、酚妥拉明（注射）可出現(xiàn)首劑現(xiàn)象，尤其在服后0.5～2h最易發(fā)生，表現(xiàn)為嚴重體位性低血壓、眩暈、暈厥等。β受體阻斷劑中的阿替洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛也可引起體位性低血壓。
　?。?span lang="EN-US">3）單胺氧化酶抑制劑帕吉林。
　?。?span lang="EN-US">4）交感神經遞質耗竭劑：利血平可使神經末梢囊泡內神經遞質逐漸減少或耗竭，引起體位性低血壓。
　　（4）血管擴張劑 甲基多巴、硝普鈉。
　?。?span lang="EN-US">5）血管緊張素轉換酶抑制劑：福辛普利、賴諾普利、雷米普利、阿拉普利、西拉普利、瞇達普利偶見體位性低血壓、步履蹣跚、眩暈等。
　?。?span lang="EN-US">6）利尿劑 由于利尿、血容量減少，直接松弛血管平滑肌而減弱血管收縮作用，誘發(fā)體位性低血壓。
　　為避免發(fā)生體位性低血壓，告戒患者在起床時宜緩慢，避免突然站立、站立后行走不宜過久，同時在服藥后注意休息。
　　6.警惕降壓灌注不良綜合征
　　過度降壓引起的灌注不足。
　　研究顯示：血壓下降幅度達到原血壓25%以上，即易出現(xiàn)降壓灌注不良綜合征。
　　7.適量補充葉酸
　　補充葉酸和維生素B12使腦卒中風險顯著下降
　　8.盡早降低缺血性心臟病和腦卒中的風險
　　與單一應用抗高血壓藥相比，聯(lián)合羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）能更顯著的降低缺血性心臟病和腦卒中的風險。他汀類藥在調節(jié)血脂外，尚可改善內皮功能、抗炎、抗氧化、抑制血小板活化、抑制血管平滑肌細胞增殖，逆轉動脈硬化，降低心血管事件發(fā)生率和全國死亡率。