細(xì)胞藥物開發(fā)的復(fù)雜水平
作為一種價值的免疫細(xì)胞，NK細(xì)胞也逐漸受到關(guān)注，在國際上有眾多的臨床研究進(jìn)展。NK細(xì)胞具有廣譜的抗腫瘤作用。目前，基于NK細(xì)胞的腫瘤免疫療法逐漸被挖掘出來。今天一起看看，田志剛院士眼中的NK細(xì)胞。
自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell，NK細(xì)胞 )在免疫學(xué)的前沿進(jìn)展中，甚至在生命科學(xué)領(lǐng)域和醫(yī)學(xué)實踐當(dāng)中都具有重要作用。
在過去的幾十年中，免疫學(xué)取得了重要的進(jìn)展。其中免疫治療，特別是以PD-1/PD-L1和CAR-T細(xì)胞為代表的新型免疫療法，為很多沒有希望的癌癥患者帶來了希望。
免疫治療是一種突破性的療法，在業(yè)界引起很大反響。 但并不是所有癌癥患者對免疫治療都有很好的反饋。我們可否尋找療效更佳的治療方法，能夠治愈更多患者。
NK細(xì)胞療法就是研究中的熱門課題。
在NK細(xì)胞研究領(lǐng)域，田志剛院士有巨大貢獻(xiàn)。田院士早年在白求恩醫(yī)科大學(xué)獲得博士學(xué)位之后，到山東醫(yī)科院工作，并擔(dān)任基礎(chǔ)研究所所長、山東腫瘤生物治療研究中心主任，1993年去美國做訪問學(xué)者，之后很早回國，一直在國內(nèi)從事免疫學(xué)研究。
田志剛院士在NK細(xì)胞研究領(lǐng)域，做出了一系列在國際上具有重要影響力，能夠代表中國水平的成果。那么：田院士能夠克服重重困難取得國際一流的研究成果，背后有著怎樣的故事呢？
田院士研究的領(lǐng)域?qū)τ谏茖W(xué)和醫(yī)學(xué)的意義，以及未來的前景是什么呢？
田院士現(xiàn)在的研究可能會遇到的一些重要的挑戰(zhàn)，以及他的思考是什么呢？
本系列文章將圍繞這些問題，向大家介紹他眼中的NK細(xì)胞。
-01-
田院士選擇《我眼中的NK細(xì)胞》題目的原因是：想表達(dá)認(rèn)識的NK細(xì)胞或希望將來的NK細(xì)胞是什么樣子。那么在眾多研究方向中，為什么田院士會對NK細(xì)胞感興趣呢？田院士是研究生物的學(xué)者，他說細(xì)胞是所有生物最基本的單元。不論是一棵大樹，還是一頭大象，或者是一只小螞蟻，它們都由細(xì)胞組成。細(xì)胞的分類是多樣的，其中包括專門抗病的細(xì)胞，即免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，NK細(xì)胞就是免疫系統(tǒng)當(dāng)中一個重要的細(xì)胞，它是腫瘤和病毒的天生殺手。英文名稱：Natural killer cell，簡稱NK cell。在中國大部分人叫NK細(xì)胞，也有人叫自然殺傷細(xì)胞。圖1. NK細(xì)胞：腫瘤和病毒的“天生殺手”癌細(xì)胞被NK細(xì)胞揪住不放，是NK細(xì)胞把癌細(xì)胞消滅掉的場景，這是它的天然功能。NK細(xì)胞就是以其功能進(jìn)行命名的。從名稱可以看出 NK 細(xì)胞是天然的殺手，或者說天生的殺手，是非常重要的免疫細(xì)胞。
下面簡單介紹一下NK細(xì)胞和T細(xì)胞的主要特點及區(qū)別：▉ NK細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞并稱三大淋巴細(xì)胞在狹義的免疫學(xué)概念中，免疫系統(tǒng)就是研究淋巴細(xì)胞的。淋巴細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，誕生了真正的現(xiàn)代免疫學(xué)，粗略地講淋巴細(xì)胞就是NK細(xì)胞、T細(xì)胞及B細(xì)胞這三大類。
舉個例子：通常大家在醫(yī)院里面化驗血，那里面就會告訴你B細(xì)胞高了，T細(xì)胞高了或者NK細(xì)胞高了，田志剛院士研究的就是這一類細(xì)胞。▉ NK細(xì)胞和T細(xì)胞均可消滅癌癥和病毒
他們會殺死癌細(xì)胞以及感染病毒的細(xì)胞。
▉ NK細(xì)胞是“天生殺手”，T細(xì)胞是“后練殺手”NK細(xì)胞剛出生就具有天生殺傷能力。而天生就具有的能力往往是最基礎(chǔ)、最重要的。T細(xì)胞是后期才練訓(xùn)練出來的殺手，對動物來說，越高等的動物他們的T細(xì)胞分化得越細(xì)。▉ NK細(xì)胞發(fā)現(xiàn)較晚，但是發(fā)展快、潛力巨大NK細(xì)胞發(fā)現(xiàn)比較晚，科學(xué)家了解相比T細(xì)胞少，但是發(fā)展速度快，潛力大。圖2. 病毒感染后三大淋巴細(xì)胞應(yīng)答時序
從圖2可看出，面對進(jìn)入的病原體，這三大類細(xì)胞的應(yīng)答速度是不一樣的。NK細(xì)胞是第一道防線，其他免疫細(xì)胞是后續(xù)防線。-02-
NK細(xì)胞是如何被發(fā)現(xiàn)的
作為人體抗擊癌癥的第一道防線，NK細(xì)胞是如何被發(fā)現(xiàn)的呢？學(xué)界現(xiàn)在普遍認(rèn)為，歐美的免疫學(xué)家在1975年分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞，T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)比NK細(xì)胞早20年，分別在1955年和1956年。NK細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)離不開兩位偉大的學(xué)者。一位是美國國立衛(wèi)生研究院國立癌癥研究所的 Herberman 教授。另一位是瑞典的 Kiessling 教授，他們在同一年同時發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞（盡管當(dāng)時命名不完全一樣，以后都統(tǒng)一命名為NK細(xì)胞）。
但是歷史上還是存在一些懸而未解的謎題。比如還有一位偉大的學(xué)者，加拿大的 Greenberg 曾寫過一篇短文，出具證據(jù)顯示在1973年他就發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞，非常可惜的是，這位科學(xué)家已經(jīng)逝世了。2001年，在Nature 期刊子刊Cell Death and Differentiation 中，一篇紀(jì)念 Greenberg 的文章中提到他是NK細(xì)胞的一個發(fā)現(xiàn)者，究竟這如何甄別NK細(xì)胞的真實發(fā)現(xiàn)年份，相信學(xué)界未來會給出定論。為什么大家現(xiàn)在對NK細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)先后順序有極大的興趣呢？因為很多學(xué)者預(yù)言NK細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)者一定會獲得諾貝爾獎，因此NK細(xì)胞的實際發(fā)現(xiàn)年份是一個關(guān)鍵時間節(jié)點。
NK細(xì)胞從被發(fā)現(xiàn)開始就引起國際高度關(guān)注，1982年第一次NK細(xì)胞國際研討會在美國佛羅里達(dá)以圓桌會議的形式召開，沒有主題演講，所有學(xué)者互相交流心得。直至今日，這仍是每隔一年半就定期舉辦的國際研討會。2022年5月14號~17號，田院士受邀線上參加“NK細(xì)胞研討會”年會。年會里有一個主題叫“NK細(xì)胞的50年”，如果以此年數(shù)來計算，NK細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)時間就是1973年，而不是官方公認(rèn)的1975年。NK細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)之后，當(dāng)年只有七篇文章發(fā)表，之后每一年發(fā)表論文的數(shù)量逐漸的上升，但是和T細(xì)胞相比這還是一個比較小眾的群體，畢竟它比T細(xì)胞晚發(fā)現(xiàn)了20年。圖3. NK細(xì)胞和T細(xì)胞論文發(fā)表數(shù)量對比
圖3列出了論文發(fā)表數(shù)量變化及對比，T細(xì)胞的論文發(fā)表數(shù)量在2021年仍然是NK細(xì)胞論文數(shù)的23倍之多。全球的研究領(lǐng)域當(dāng)中，NK細(xì)胞仍然是小眾群體。但是在近3-5年，NK細(xì)胞的臨床應(yīng)用引起國際高度關(guān)注。-03-
圖4. Develop<發(fā)育>、Differentiation<分化>、Distribution<分布>
圖4表現(xiàn)的是：在骨髓中，NK細(xì)胞如何從一個前體細(xì)胞逐漸成熟、發(fā)育并分化成了NK細(xì)胞。從圖4中可看出：NK細(xì)胞發(fā)育分化主要在骨髓里形成，但也有一些早期的前體細(xì)胞會到胸腺區(qū)、淋巴結(jié)或脾臟，甚至還可能到肝臟。NK細(xì)胞發(fā)育分化會到肝臟這一研究重點，田院士團(tuán)隊的實驗室在國際上是最有發(fā)言權(quán)的，他們證明了NK細(xì)胞在其中的來龍去脈，教科書中也將此部分知識作為重要章節(jié)進(jìn)行敘述。NK細(xì)胞在體內(nèi)是從小到達(dá)逐漸發(fā)育成熟的，它在機(jī)體各個臟器里面都有分布。到了各個臟器以后NK細(xì)胞是如何發(fā)揮功能的呢？NK細(xì)胞要與每個接觸到的器官和組織相互作用，才能發(fā)揮它的殺傷能力。比如在腫瘤狀態(tài)之下或懷孕的母胎中是什么狀態(tài)，可能都是不同的。此外，NK細(xì)胞的分布是很廣泛的，和全身所有的疾病都有著密切聯(lián)系。
針對這些問題的研究會帶來很多新的免疫學(xué)診斷和免疫學(xué)治療方法的產(chǎn)生。IL-15存在于各個臟器，對NK細(xì)胞的發(fā)育分化至關(guān)重要。從免疫學(xué)治療的角度來看，如果我們想把NK細(xì)胞在體外規(guī)?；瘮U(kuò)增變成產(chǎn)品用來做細(xì)胞治療，就必須了解NK細(xì)胞的發(fā)育分化的過程和它在體內(nèi)各個組織微環(huán)境當(dāng)中分布的特點。只有這樣，才能發(fā)揮最強(qiáng)功能。現(xiàn)在細(xì)胞治療已經(jīng)在全球成為整個醫(yī)藥的第三紀(jì)元，這個最新紀(jì)元的發(fā)展引起全世界的巨大關(guān)注，也引發(fā)了巨資布局，NK細(xì)胞是這個最新紀(jì)元中的一個重要分支。-04-
圖5. 2R：Recepter<受體>、Recognition<識別>
NK細(xì)胞能夠追著腫瘤細(xì)胞要?dú)⑺浪?，說明它能識別腫瘤，它知道腫瘤不是正常組織。但是NK細(xì)胞是怎么識別腫瘤細(xì)胞的，用什么來識別？用受體進(jìn)行識別：受體要識別對面分子上的配體，如果受配體成功相互識別，NK細(xì)胞就會把它攻擊掉。NK細(xì)胞一旦識別失敗，將不會行使殺傷功能，否則正常組織也會被攻擊，就等于它會攻擊整個個體，最后將導(dǎo)致它失去自己的生存空間。瑞典著名醫(yī)學(xué)院教授 Klas Karre 在受配體識別的研究中做出了巨大貢獻(xiàn)，卡爾教授在讀博士期間就提出了NK細(xì)胞識別理論。這個理論很有意思，叫做missing-self。這種識別的方式就是，NK細(xì)胞一般不對正常組織發(fā)起攻擊。正常組織和NK細(xì)胞之間有受體相互識別，只要識別成功，正常組織就處于安全狀態(tài)，不會被攻擊。當(dāng)正常的受體被丟掉以后，就丟掉了重要的標(biāo)識。舉個例子：你戴著校徽進(jìn)校園，保安認(rèn)識你的?；站蜁屇氵M(jìn)入校園，但是如果校徽丟掉了，保安會認(rèn)為你不是我們學(xué)校的人，不會讓你進(jìn)入校園。
NK細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞：所有正常組織都有正常的標(biāo)簽，告知NK細(xì)胞：“我是正常的，你不要來攻擊我哦！”。但是，如果這個細(xì)胞的標(biāo)簽丟掉了，在NK細(xì)胞眼里，就成為了一個不正常的細(xì)胞，就會發(fā)起攻擊。
在NK細(xì)胞發(fā)現(xiàn)后大約8～9年，卡爾教授提出這個理論，對NK細(xì)胞為什么會只殺傷腫瘤細(xì)胞或者感染病毒的細(xì)胞這個現(xiàn)象作出了合理的解釋。研究人員發(fā)現(xiàn)不管是小鼠還是人，NK細(xì)胞的受體都聚集在我們遺傳負(fù)載的一個載體上，即染色體上的一個特定區(qū)間，它是不變的。這就是為什么NK細(xì)胞從剛出生，就具有殺傷能力。人類能夠長期遺傳這個能力，是因為如果丟失NK細(xì)胞這個功能，這個人就無法存活。這是一個很重要的基因區(qū)，研究人員把這樣的基因復(fù)合體叫做NKC，就是NKcomplex。NKC編碼了一系列重要的蛋白質(zhì)，如圖6所示（左邊是人類，右邊是小鼠），指的就是在細(xì)胞膜表面形成的相互識別。- 活化性受體。即一旦成功識別就把NK細(xì)胞活化了。
- 抑制性受體。抑制性受體一旦丟失，NK細(xì)胞就會發(fā)動攻擊。
這二者加起來最終決定了NK細(xì)胞是否攻擊。如圖6所示，圖中像拉鏈的部分看起很復(fù)雜。這個“拉鏈”復(fù)雜的原因就是它把人體內(nèi)所有的受體和配體的關(guān)系，綜合性的放在了同一張圖中。這里不代表某個特定的臟器、癌癥、 或疾病發(fā)生的某個階段。
在一個特定環(huán)境下或者特定疾病中，治療的過程中，哪一段存在或者哪幾對存在是科研人員需要尋找的關(guān)鍵點，最終要操控這一對（段）分子來決定NK細(xì)胞是否將靶細(xì)胞消滅掉。
圖7. NK細(xì)胞受體有可能作為免疫治療的新靶點
圖中看出，癌細(xì)胞會通過和NK細(xì)胞的活化受體結(jié)合使NK細(xì)胞活化，NK細(xì)胞活化了之后就可以殺死癌細(xì)胞。但是癌細(xì)胞是很聰明的，它同樣會與NK細(xì)胞的抑制性受體結(jié)合來抑制NK細(xì)胞的活化，所以科研人員就要研究出對應(yīng)的抗體，來阻斷癌細(xì)胞與NK細(xì)胞的抑制性受體結(jié)合。
NK細(xì)胞的“2R”是非常重要的，受體和識別研究得越清楚、水平越高，未來所提供新的治療方案的可能性就越大，了解這里的基本背景是至關(guān)重要的。-05-
NK 細(xì)胞具有獨(dú)特的抗腫瘤效應(yīng)，不受MHC限制的細(xì)胞毒性、產(chǎn)生細(xì)胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色。
NK細(xì)胞未來的研究可能會遇到哪些挑戰(zhàn)呢？本系列的下一篇文章
將帶你走近最前沿的免疫學(xué)研究
窺探未來的方向！
中國工程院院士
中國科技大學(xué)學(xué)術(shù)委員會副主任
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究所所長
中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室主任
田志剛院士與免疫學(xué)界的同行們一起，有效地推動了中國免疫學(xué)的發(fā)展，特別是推動了中國免疫學(xué)研究的國際化。
《自然 · 綜述》：T細(xì)胞在衰老中的角色
