国产拍拍视频一二三四区,欧美乱偷在线

作者：DazoTheBDGuy

來源：TheBusinessSideOfDrug

前不久開一年一度的NASH Tag會兩天時間把這一年NASH領(lǐng)域里面的重要數(shù)據(jù)和研發(fā)趨勢都拎出來說了說
https://www.nash-tag.org/agenda
我這半吊子的臨床研發(fā)知識也不合適逐個話題做總結(jié)
那就看圖說話吧，不能保證面面俱到，但希望可以提供些價值

先打幾個預(yù)防針：

說和business development相關(guān)的事兒，我底氣足一些；說clincial research的事兒，我是因為時不時的要做NASH領(lǐng)域的competitive intelligence，才耳濡目染了一些。對這樣的偏醫(yī)學(xué)的會議，我說不了太深太內(nèi)行。所以各位看我的“看圖說話”的時候，please take everything with a grain of salt。
NASH Tag會議的核心是給整個NASH領(lǐng)域臨床研究發(fā)展梳理趨勢，定未來基調(diào)。國內(nèi)的在研產(chǎn)品大部分還沒進入Ph2，所以這個會議對國內(nèi)的NASH新藥研發(fā)可能現(xiàn)階段借鑒意義不大。但是做新藥研發(fā)的還是要知道外面在發(fā)生著什么。別管未來能不能“彎道超車”，起碼得知道“道”和“車”都在哪兒。
大家在國內(nèi)做創(chuàng)新藥，尤其是NASH這樣臨床實驗特別長的慢病，只算國內(nèi)的未來商業(yè)化前景是算不過來帳的。所以都得指望著在未來某個節(jié)點把臨床實驗開到歐美去，不論是自己上還是讓合作伙伴上。在NASH創(chuàng)新藥企業(yè)里做clincial science的各位，這樣的會議肯定得多上心。未來臨床實驗怎么做，讓哪個PI牽頭做，實驗怎么設(shè)計，怎么和競品對比數(shù)據(jù)，在這樣的會上都可以得到很多啟發(fā)。
看圖說話的圖都是我跟著感覺挑的。會議的總體內(nèi)容的深度和廣度比我這只言片語多得多。這篇文章不是會議總結(jié)。

executive summary，一共20張圖：

疾病認知（3張）

NASH是貨真價實的疾病，和大部分其他代謝疾病一樣，藥物治療可以提供價值。
NASH最底層的病因是身體攝入的過量或不合理飲食給肝臟帶來的損傷，損傷長時間的大于肝臟自身修復(fù)的速度，成年累月積累成疾。
決定NASH患者的疾病預(yù)后的三個因素：目前疾病狀態(tài)，日后飲食生活習(xí)慣，自身基因

診斷/臨床實驗終點（6張）

肝臟活檢是目前診斷的金標準，雖然很多問題。但矮子里拔將軍，這是現(xiàn)在能用的最靠譜的診斷方法。
目前臨床實驗中使用的實驗終點，除了活檢之外，最常測量的是肝藥酶指標，還有肝臟脂肪含量。
肝臟脂肪相對含量降低30%，在某些作用機理的藥物中，和纖維化程度降低一檔相關(guān)。
肝臟脂肪相對含量降低30%，在某些作用機理的藥物中，和NAS打分下降2分相關(guān)。
在血清學(xué)生物標記物指標中，ELF，ProC3比較有前途，在影像學(xué)診斷中，F(xiàn)ibroScan和MRI（包括PDFF和cT1）比較有前途
非侵入性診斷方法（生物標記物和影像學(xué)）想要替代活檢，需要的是最終和臨床終點，也就是全因死亡率或者疾病進展，建立強相關(guān)性；而不是和活檢結(jié)果建立相關(guān)性。

藥物治療（5張）

雖然前幾年幾個呼聲很高的產(chǎn)品出局，但是現(xiàn)在臨床一期和二期在研產(chǎn)品很多，未來數(shù)據(jù)越來越多，整個領(lǐng)域也就越來越明朗。
前一波倒下的機理，大部分都是直接奔著抗纖維化去的。
現(xiàn)在新的一批主流藥物靶點，大部分都偏代謝類型，更針對于解決早期脂肪堆積和炎癥。
FXR，THR-beta，PPAR，F(xiàn)GF19/21，GLP-1這幾個主流靶點，各有千秋。最終能在臨床使用上分出勝負的，可能要取決于每個產(chǎn)品的安全性問題（瘙癢，體重增加，嘔吐和腹瀉等等），以及各個產(chǎn)品的患者群體定位。
目前有活檢結(jié)果的這些產(chǎn)品，如果單純看活檢結(jié)果看，都比不上減重10%或者胃容量縮小手術(shù)。藥物可以改進的空間很大。

臨床研發(fā)問題和趨勢（5張）

動物試驗結(jié)果很難完整的轉(zhuǎn)化成臨床效果。
每個臨床實驗的安慰劑效應(yīng)千差萬別，使得對比不同實驗的數(shù)據(jù)很難公允。
專家讀活檢結(jié)果的主觀性，使得活檢很難成為未來臨床實驗的首選方法。
只指望糖尿病藥物治療NASH不靠譜。
不同機理的藥物，需要不同的臨床實驗設(shè)計。

插科打諢（1張）

我們對藥物的了解不深，對患者的了解更少，對疾病的了解更是少的可憐。

繼續(xù)寫正文之前，再先打個預(yù)防針，這篇文章很長（10000多字），歡迎收藏或分享再看。

好，那咱們開始

丙肝被收拾的差不多了之后，在整個肝病領(lǐng)域里面增速最猛的就是NASH了。
跟治療任何疾病一樣，我們治療NASH的最終目的是改變臨床結(jié)果，也就是要么讓患者活的更長，要么讓患者活的更開心。拿腫瘤做對比，NASH疾病的全因死亡就是腫瘤領(lǐng)域的OS，是金標準，是能獲得FDA full approval的臨床實驗終點，而NASH疾病進展到肝衰竭就類似腫瘤領(lǐng)域的PFS，是很好的替代終點，雖然到只能給你accelerated approval，但是已經(jīng)是新藥研發(fā)的最可及的指標了。
我們總是會聽到一個觀點說NASH不是正經(jīng)疾病，脂肪肝嘛，少吃點油膩，多運動，改善一下飲食和生活習(xí)慣就能控制的了。這個圖明顯說明大部分人都不是一咬牙跺腳就能戒了炸雞和啤酒，等到中重度肝硬纖維化的時候，哪怕每天不給吃飯只給腸外營養(yǎng)也救不回來了。
不管我們是否承認NASH是個正兒八經(jīng)的疾病還是患者胡吃海喝自己作死，到了肝硬化的時候，肝臟移植是唯一的治療方案?？梢砸浦驳钠鞴倏倲?shù)遠遠不夠，所以前期藥物干涉是必須的。
NASH是貨真價實的疾病，和大部分其他代謝疾病一樣，藥物治療可以提供價值。NASH目前沒有獲批藥物，只要能延緩疾病進展，臨床上肯定認。

NASH最底層的病因是身體攝入的過量或不合理飲食給肝臟帶來的損傷，長時間的大于肝臟自身修復(fù)的速度，成年累月積累成疾。
NASH是這么發(fā)展的，先脂肪肝NAFLD，肝臟堆了很多用不掉的脂肪，然后引發(fā)炎癥，激活免疫反應(yīng)淘汰掉一批救不回來的肝細胞，然后肝細胞來不及再生填窟窿，就拿纖維組織填充，這樣能干活的肝細胞越來越少，所以每個肝細胞更得加班加點的工作，然后就更容易過勞死掉，然后再被淘汰掉，再來不及新生肝細胞，再拿纖維組織填充，這個負循環(huán)一直下去最終使得肝功能耗盡。
和這個惡性循環(huán)相對的是肝臟的強大再生功能，但是這是個有限度的緩慢的過程，就好像減肥的時候，一口一口常年累月吃上去的肉，也只能一點一點慢慢減掉。而且就算減掉之后也還可能會有后遺癥。
從疾病病因上說，代謝疾病可以說是標準的病從口入，想想我們身體可以和外界時間有溝通進出的渠道就是五感，觸覺，聽覺，嗅覺，視覺都是信息的攝入，只有味覺是具體物質(zhì)的攝入。代謝疾病就是物質(zhì)攝入的太多，或者攝入的成分不對，使得身體來不及處理的疾病。
講難聽一點，這個是個很大程度上作死的疾病。但是不能全部都怪患者自己胡吃海喝，每個人覺得什么好吃，應(yīng)該吃多少，一方面是聽自己身體的，另一方面也是聽周圍環(huán)境的影響。比如德州這樣中南部的州，吃東西分量大，食物油炸的多，肥胖和NASH發(fā)病率就很高，相對的印度，東南亞，墨西哥等國家，雖然吃的不一定過量，但是飲食結(jié)構(gòu)里面碳水化合物太多，肝臟負擔(dān)相對更重，也容易有NASH，而且是可能疾病進展更快的是lean NASH。
改變飲食生活習(xí)慣很難，作為一個三個月減掉60斤之后拼命保持的人，這么多年我都不太敢餓肚子的時候逛超市，路過賣冰激凌和甜品的貨架時候，沒人拉著我我能把貨架都吃了。周圍環(huán)境影響是巨大的，這就是為什么說能不能瘦身，最靠譜的正向影響因素不是鍛煉和飲食，而是有個教練每天督促著你。

我特別喜歡這張片子，說明了對每個患者，影響疾病風(fēng)險是三個因素，一是現(xiàn)在的疾病狀態(tài)，比如纖維化程度，二是飲食生活習(xí)慣，包括全部身體攝入的物質(zhì)，比如食物，藥物，保健品等等，三是自身基因。
這兒得注意下，藥物作為身體攝入的物質(zhì)的一部分，能影響的只是因素二，但是因素二改進的好，可以改善因素一（疾病狀態(tài)），但是無法改善因素三（基因）
類比成評估一個公司，一就類似是balance sheet （a snapshot in time), 二就是income statement和cash flow statement(overall wellbeing of the business), 三就是管理團隊(the growth driver of the business)
這三個因素的權(quán)重在疾病風(fēng)險中不太可能是完全相等，也就是說坐標的三個軸不是互相垂直。為了簡單起見，咱們就假設(shè)是三個互相垂直的坐標。這個坐標可以在任何時間點，對患者的預(yù)后進行評估。
患者的預(yù)后風(fēng)險可以用簡單的到原點距離來評估。比如(2,2,2)，從原點算得距離就是3.46，如果用藥物把因素二降低到了1，坐標值就成了(2,1,2), 總體風(fēng)險就成了3，再如果因為控制的好，把一部分纖維化程度也逆轉(zhuǎn)了，坐標值就成了(1,1,2)，總體風(fēng)險就成了2.45。但是你要知道再低也不可能低過2，這個是基因決定的.
所以通過控制攝入的東西，是可以改善疾病的，如果做不到少吃和吃合理的食物，那就只能搭配藥物來調(diào)整你的身體怎么處理這些外來入侵。
對付吃得多，藥物要么讓你不想吃（索馬魯肽），要么讓你不吸收（奧利司他），要么讓你耗能快（健身用的PPAR delta，睪酮等）。
對付吃的不合理，藥物要么讓肝臟少干活，把脂肪留在血液里（ACC的TG升高），要么就囤積在外周組織（PPAR gamma增重）。

肝臟活檢是目前診斷的金標準，但有很多問題，比如取樣偏差，活檢手術(shù)安全性，主觀讀片子的偏差，方法學(xué)建立可能有不足，結(jié)果定型不定量。但是，矮子里拔將軍，這是現(xiàn)在能用的最靠譜的診斷方法。
說診斷就不能不說活檢的事兒，臨床診斷先看病史，癥狀和體征，平行的測血壓心率體溫等等，然后常用的就只有三個方法了：功能檢測（比如肺活量，還有幽門螺旋桿菌的呼吸檢測），影像學(xué)（超聲，CT，核磁，心電圖腦電圖肌電圖），實驗樣本檢測（血液，其他體液或分泌物或排泄物，組織活檢）。
其中組織活檢一般非必需是不用的，一是取樣的本身就是個小手術(shù)，又有風(fēng)險又費事兒；二是取出來樣本可能有取樣偏差，誰也不知道這采樣針取得那塊組織到底多有代表性（比如上面這個圖，同一個樣品，看不一樣的區(qū)間能給出完全不同的結(jié)果）；三是取出來樣本之后怎么讀片子下結(jié)論，大部分時候還得讓醫(yī)生主觀判斷。
醫(yī)生主觀判斷這事兒就肯定客觀不了。就好比煮餃子，不知道熟沒熟的時候，我嘗一個覺得還沒熟，你嘗一個覺得差不多了，到底聽誰的？（活檢的inter-reader variability)；
還是拿煮餃子做比喻，從鍋里撈兩個餃子，事先沒告訴是同一鍋撈出來的，讓你嘗嘗，你有可能會覺得其中一個比另外一個更熟一點（活檢的intra-reader variability）
繼續(xù)拿煮餃子做比喻，從鍋里撈個餃子，你嘗了說沒熟再煮一會，但是再煮多久？咱也沒法用數(shù)字描述這餃子到底幾分熟（活檢只定性不定量）
最后，活檢整個的方法學(xué)也可能有問題，現(xiàn)在在使用的染色劑不一定把最和疾病相關(guān)的組織都染色了，萬一換個染色劑，哪怕?lián)Q個激發(fā)光，得到了不一樣的數(shù)據(jù)，也很難說到底哪個準。
活檢在歐美市場還有一個問題：貴。咱們國內(nèi)大部分情況都是個門診手術(shù)，哪怕隔夜觀察也就是意思意思，加上醫(yī)療服務(wù)費便宜，做個活檢也就千數(shù)來塊錢。在美國做個活檢動輒就得幾千美金，臨床醫(yī)生需要有足夠強的動力才會建議患者做活檢。
說了活檢這么多不好，但是大家現(xiàn)在也只能將就著用。和其他組織的活檢一樣，這是最直接觀察疾病狀態(tài)的方法。

目前臨床實驗中使用的實驗終點，除了活檢之外，有一些非侵入性檢查(NIT, non-invasive test)用的已經(jīng)蠻廣，比如轉(zhuǎn)氨酶ALT和其他肝藥酶指標，還有肝臟脂肪含量。其他一些纖維化的血清學(xué)指標和影像學(xué)方法也正在跟進中。
國內(nèi)的臨床醫(yī)生和患者對轉(zhuǎn)氨酶可一點都不陌生，各種有中國特色的保肝護肝藥就是拿ALT做指標的。ALT升高說明肝臟功能有異常，除非是用了像雙環(huán)醇這樣缺德的藥，ALT降下來往往標志著肝功能在好轉(zhuǎn)。
但是ALT這個指標不是給NASH設(shè)計的，任何原因?qū)е碌母渭毎麚p傷都會升高ALT，比如飲酒，服用藥物，自身免疫肝炎，病毒性肝炎等。
肝臟脂肪這個指標就是給NASH定做的了，直接度量造成NASH的疾病根本原因。這還是一個針對肝臟整體的定量的檢測，這就使得不同的產(chǎn)品可以橫向比較療效。
有一些機理主要作用于炎癥和抗纖維化而不是肝臟脂肪堆積，比如PPAR，這樣的產(chǎn)品就不適合用肝臟脂肪PDFF來評估效果，但是大部分作用于代謝相關(guān)機理的NASH在研產(chǎn)品都可以通過測PDFF看到一些起碼的信號。
在抗纖維化的biomarker里面，ELF和ProC3是比較有前途的兩個，ELF出師不利，西門子和Gilead合作的幾個大型臨床試驗（ASK1， LOXL2，etc），都因為藥物的臨床試驗失敗導(dǎo)致了ELF作為效果評估的工具也沒積累到足夠多有意義的數(shù)據(jù)。ProC3雖然開始的晚了一些，但是跟對了產(chǎn)品，好好的利用了 Resmetirom（THRbeta）優(yōu)秀的二期數(shù)據(jù)，初步的建立了biomarker和活檢數(shù)據(jù)的相關(guān)性，為未來更廣泛的應(yīng)用打好了基礎(chǔ)。
這張圖上還有個沒說到的核磁共振方法corrected T1 (cT1)，和PDFF類似，這是個對肝臟整體的評估，是通過測量肝臟總體的水含量來評估炎癥。雖然這個方法背后的公司Perspectum開始的比其他NIT都晚，但是他們很討巧的和英國政府達成了一系列合作，搭順風(fēng)車一起做了幾個natural history study，逐步建立了一些cT1指標和最終臨床終點的相關(guān)性數(shù)據(jù)。這可以說是每個診斷方法最值錢的數(shù)據(jù)。
雖然cT1很貴（比一般的核磁共振貴的多），在臨床使用中很難廣泛應(yīng)用，但是在臨床試驗中作為一個靠譜的藥效評估工具還是蠻有希望的。

還繼續(xù)說肝臟脂肪的測量PDFF，肝臟脂肪相對含量降低30%，在某些作用機理的藥物中，和纖維化程度降低一檔相關(guān)。
30%是個分析歷史數(shù)據(jù)得出的神奇數(shù)字。對專門降低肝臟脂肪的藥物機理（比如THRbeta），30%的相對肝臟脂肪含量降低可以實現(xiàn)纖維化程度至少一度的逆轉(zhuǎn)。
纖維化程度（活檢讀片子得出）是目前唯一能和NASH疾病風(fēng)險關(guān)聯(lián)在一起的診斷結(jié)果。能逆轉(zhuǎn)纖維化就等同于起碼能保護患者的NASH不進一步惡化。
但是對于其他一些機理，尤其是PPAR delta和有膽酸結(jié)構(gòu)的FXR，PDFF完全沒價值。
還有其他一些目前沒有太多活檢數(shù)據(jù)的機理，還需要更多的數(shù)據(jù)才能說PDFF是否有預(yù)測性。

繼續(xù)說PDFF，上張圖說了30%降低可以預(yù)測纖維化程度至少一度的逆轉(zhuǎn)。這張圖是說30%降低和NAS打分（活檢讀片子得出）相關(guān)。
這個結(jié)論就不僅僅適用于THRbeta了，也同時適用于FXR（比如OCA）。這給PDFF加持的一下子就成了Ph2a試驗的必備了，沒測PDFF的Ph2a試驗出門都不好意思跟別人打招呼。
但是需要注意的是，“相關(guān)”不代表“因果”，還是需要更多的臨床數(shù)據(jù)來建立因果關(guān)系。
另外，大家對NAS打分也不如對纖維化程度打分那么喜歡，畢竟纖維化程度直接關(guān)聯(lián)了臨床結(jié)果，NAS打分還沒證明自己。

上面說了在血清學(xué)生物標記物指標中，ELF，ProC3比較有前途，在影像學(xué)診斷中，fibroScan和MRI（包括PDFF和cT1）比較有前途
FibroScan這個影像學(xué)方法背后的法國公司Echosens的其中一個大股東是國內(nèi)的福瑞股份(里面有很多精彩故事），雖然FibroScan在國內(nèi)有一些官司還沒打干凈，但是在國外這個用起來和超聲類似的方法還是蠻受歡迎的。
在這幾個NIT里，F(xiàn)ibroScan和ELF是已經(jīng)獲批了的，也就是說在臨床上是可以直接用的。有很多醫(yī)生都說有這兩個方法，加上常規(guī)的肝藥酶ALT和血常規(guī)的檢測，就基本可以診斷NASH并且評估患者的改善情況。
之前在國內(nèi)做過很多一線臨床醫(yī)生訪談，咱們國內(nèi)醫(yī)生的觀點也類似，有ALT和超聲確認的脂肪肝就完全可以處方了。只要藥物的副作用別太大，開這樣的藥比開“保肝藥”心里踏實多了。
所以說NASH在臨床診斷上的障礙說到根兒上根本沒啥障礙，只要有安全有效的藥物能上市，現(xiàn)有的診斷技術(shù)足足夠。

非侵入性診斷方法Non invasive test NIT（生物標記物和影像學(xué)）想要替代活檢，需要的是最終和臨床終點，也就是全因死亡率或者疾病進展，建立強相關(guān)性；而不是和活檢結(jié)果建立相關(guān)性。
先區(qū)分使用NIT的三個場景，診斷（是不是NASH？），預(yù)后（未來肝癌和心血管事件等等的風(fēng)險高不高？），隨訪（藥物或者其他治療方法起作用了嗎？）。這三個場景活檢都不合適，NIT是未來的必然。
讓NIT替代活檢，需要有NIT數(shù)據(jù)直接和臨床結(jié)果建立相關(guān)性，而不是和活檢結(jié)果建立相關(guān)性。這個過程起碼還得3-5年，數(shù)據(jù)越多進程就越快
打個比方，有個帥小伙兒特別喜歡劉亦菲（臨床結(jié)果），之前找了個前女友（活檢）長得和劉亦菲神似，分手了之后再找下一個女朋友（NIT）的時候，還得奔著劉亦菲的標準找，而不是奔著前女友的標準找。
我對NIT的發(fā)展非?？春?，在NASH這個未滿足的臨床需求帶來的市場中能旱澇保收的，就是診斷產(chǎn)品。如果產(chǎn)品positive predictive value高可以作為確診依據(jù)；如果negative predictive value高可以作為篩查工具；哪怕都不咋地也能和其他NIT做個連用提供些綜合診斷依據(jù)。

雖然前幾年幾個呼聲很高的產(chǎn)品出局，但是現(xiàn)在臨床一期和二期在研產(chǎn)品很多，未來數(shù)據(jù)越來越多，整個領(lǐng)域也就越來越明朗，再繼續(xù)會有長足發(fā)展。
OCA估計是夠嗆了，最近FDA開始秋后算賬搞之前accelerted approval的那些個腫瘤免疫的案子，看樣子是總體要收緊，OCA這樣安全性有問題（LDL，瘙癢）的產(chǎn)品估計前途未卜。公司最近在創(chuàng)始人CEO Mark退二線了之后，負責(zé)NASH的CMO也走了，上個禮拜CFO也跑了，大家還是甭指望了。
現(xiàn)在在臨床三期里面有幾個safe bet，比如Semaglutide和Resmetirom。NGM的 aldafermin如果出來2b數(shù)據(jù)很亮眼，也會是一個定位不一樣的好產(chǎn)品，昨天Merck耍雞賊把和NGM的option period延到了今年6月，有點是如果Ph2b結(jié)果好就要出手的感覺。
目前在研的臨床二期產(chǎn)品數(shù)量多，還有很多新機理。能讓整個領(lǐng)域進步，需要的不止是幾個非常亮眼的三期數(shù)據(jù)，還需要很多各種各樣的二期數(shù)據(jù)保證后續(xù)能跟上。就好像股價想一直往上漲，有好消息最重要，但是有持續(xù)不斷的消息也非常重要。有強力買入的力量往上拉，同時也得有trading volume。
臨床一期，尤其是一些基因療法也出來了，還有一些腸道菌群療法看起來有點意思。但我們對疾病的了解可能還沒有深到可以基因的層面，腸道菌群的影響現(xiàn)在誰也說不清楚。有句俏皮話說的還挺到位：“遇事不決，量子力學(xué)，機制難尋，腸道菌群“

前一波倒下的機理，大部分都是直接奔著抗纖維化去的。雖然和控制炎癥還有減少肝臟脂肪堆積比，抗纖維化是更強烈的臨床需求，但是整個類似于“溶栓”的過程可能需要更長的時間，還要加以配合控制炎癥+減少肝臟脂肪，才能達到預(yù)期的效果。
另外值得一提的是，每個失敗的臨床試驗的原因，可能是整個靶點的，也可能是這個化合物自身的問題。但是這個失敗的臨床試驗往往會拖累一整個靶點。
比如說Gilead的LOXL2 simtuzumab的二期失敗，直接導(dǎo)致Pharmaxis的LOXL2推不下去了
再比如說Gilead的ASK1 selonsertib的三期失敗，禍害了很多在臨床前有了PCC剛剛交了專利的ASK1 inhibitor
但是這些積累的失敗經(jīng)驗對整個領(lǐng)域的發(fā)展非常重要，讓大家對疾病的生物學(xué)和病理學(xué)的認知上了一個層次，也證明了對付NASH這樣累積出來的慢性疾病，只作用于直接的臨床表現(xiàn)而忽視底層的根本病因，很難看到好的療效。

現(xiàn)在在研的這些機理，要么偏代謝，在臨床用途上更偏脂肪肝；要么偏抗炎癥，在臨床用途上可能拓展到重度肝纖維化以至于代償性肝硬化。
這兩個選擇不僅臨床試驗的設(shè)計上會很不同（入組標準，時間長度，生物標記物選擇，終點選擇），在臨床研發(fā)規(guī)劃上也會不同，尤其是三期臨床試驗。FDA要求兩個三期，里面起碼有一個得用活檢作為終點，另外一個可以用安全性或者臨床事件終點。
如果是偏代謝的機理，比如madrigal的resmetirom，兩個三期試驗就是一個是NASH，一個是NAFLD；如果是偏炎癥的機理，比如Intercept的OCA，兩個三期試驗就是一個是NASH，一個是代償性肝硬化。
這兩種不同機理的患者定位也決定了最終的產(chǎn)品市場定價，如果是偏代謝的，可能可以和其他代謝疾病類比，在美國一年$20K左右，在國內(nèi)每年￥3-5K左右（每天￥10-20）；如果是能有效控制住纖維化，甚至能逆轉(zhuǎn)纖維化，那定價就可以放開想象了，在歐美市場$70-100K都不夸張。
從歷史數(shù)據(jù)來看，用于代償性肝硬化患者的藥物估計小分子很難，可能干細胞更有戲。目前臨床上看到的纖維化逆轉(zhuǎn)，都是用生活習(xí)慣改善或者藥物治療控制住疾病進一步惡化，然后指望肝臟自身的再生和恢復(fù)功能實現(xiàn)纖維化逆轉(zhuǎn)。這也就是為什么當(dāng)肝硬化從代償性進展到失代償，基本除了對癥治療控制癥狀之外，只能等著肝移植。

FXR，THR-beta，PPAR，F(xiàn)GF19/21，GLP-1這幾個主流靶點，各有千秋。最終能在臨床使用上分出勝負的，可能要取決于每個產(chǎn)品的安全性問題（瘙癢，體重增加，嘔吐和腹瀉等等），以及各個產(chǎn)品的患者群體定位。
NASH和丙肝不一樣，丙肝藥的副作用，再不舒服四周治療之后就完事兒了。NASH不一樣，需要長時間治療，還是個隱形疾病，療效好不好得去醫(yī)院醫(yī)生告訴你，但是副作用大不大患者自己知道。如果患者感覺瘙癢，惡心，體重增加啥的，肯定不乖乖按時吃藥?？纯此黢R魯肽的患者依從性就是個例子。
我沒看過幾集Game of Throne，但聽說劇情的最終是house of starks挺到了最后，做這個圖的也估計是偏愛FXR，但是就目前數(shù)據(jù)來看，F(xiàn)XR激動劑不僅有瘙癢問題（患者依從性很差，中途退出試驗的患者不少），又有LDL升高的問題（雖然可以用其它藥物控制，但是FDA不太認）。OCA是估計跑不出來了，后面幾個在Ph2里面的FXR也還得等下一波數(shù)據(jù)出來才能看能不能撐起來這個靶點的未來。
House of targaryen聽說是龍母活到了最后然后也領(lǐng)盒飯了，是不是在暗示Lanifibranor三期做成了最后獲批了也賣不好？Lani的兩個小伙伴，一個三期完全沒效果（PPAR alpha/delta, elafibranor）一個有說不清楚的潛在肝臟毒性（PPAR delta，Seladelpar）。PPAR這個不明顯降低肝臟脂肪的機理是讓人捏一把汗。
House of lannister好像是從始至終都挺有存在感的，但是最后也把江山讓出來給了starks。是不是暗示FGF19/21和GLP1先紅火第一波，之后把接力棒交給FXR？第一波上市的NASH產(chǎn)品里估計肯定有FGF（EFX or aldafermin）和GLP1（Sema）。這每周一針的節(jié)奏雖然勉強說得過去，畢竟糖尿病患者這么多年都過來了，但是惡心嘔吐的這個副作用還是挺讓人急眼的。尤其有了副作用更小的小分子口服藥物之后，大家都不愿意時不時給自己來一針。
Little finger and Varys印象中都是借力和討巧的行家，在前幾季里風(fēng)生水起，到后面也根據(jù)故事發(fā)展領(lǐng)盒飯了。是不是暗示THRbeta上市之后馬上風(fēng)生水起，但是后面有其他抗纖維化的產(chǎn)品獲批之后就被擠后面去了？THRbeta這個機理表面上看起來沒毛病，降低肝臟脂肪勁兒很足，但是有點感覺是個脂肪肝藥而不是個NASH藥。如果真是這樣，脂肪肝可不是未滿足臨床需求，少吃幾口還真的能完全緩解，NASH得是要有炎癥才是確診。

目前有活檢結(jié)果的這些產(chǎn)品，如果單純看活檢結(jié)果，都比不上減重10%或者做個胃容量縮小手術(shù)。藥物可以改進的空間很大，同時，減重這個更廣泛的市場也潛力不小。
這個圖越靠右上效果越好，越左下越差。整個圖里除了胃容量縮小手術(shù)（右上角的綠色圓）之外，就只有OCA的三期是綠色了，但是處的位置非常左下。其他藥物后面進步的空間還非常足。
這個圖還有個好處是能看直觀的看到每個試驗相對樣本量的大小。這么一看，Gilead的ASK1，Novartis的emricasn，Abbvie/Allergan的CVC，都不是大的失敗。對于這幾家公司而言每個失敗都是真金白銀，但是對整個領(lǐng)域而言，有點fail fast, fail cheap的感覺。

臨床前動物試驗不靠譜，一是實驗室里培養(yǎng)的動物和外面野生亂吃的動物做出來實驗結(jié)果很多時候不一樣（可能是因為腸道菌群和基因的不同）；二是在實驗環(huán)境下段時期內(nèi)誘導(dǎo)出來的脂肪肝炎，和現(xiàn)實生活中的脂肪肝炎，也很難類比。
現(xiàn)在大家最深愛的模型應(yīng)該就是Gubra了，這個模型對疾病的模擬是挺到位的，但是代價就是動物需要養(yǎng)很久才能開始給藥，而且價格非常感人。所以一般在做Gubra模型之前，大家都做些個HFD+CCL4，或者MCD誘導(dǎo)纖維化啥的，雖然便宜，但是能否在未來的臨床試驗中有類似效果大家心里都沒數(shù)。之前掛掉的幾個機理，動物試驗數(shù)據(jù)都漂亮的很。
有專家提出說實驗室養(yǎng)的動物因為飲食太單一，導(dǎo)致腸道菌群也太單一，不能模擬人的雜食狀態(tài)。所以可以試著讓實驗室的動物和外面的野生動物的后代來做試驗。這么推論是有點道理，但是這么一改動物試驗的成本就又飆上去了。到頭來還不如老老實實做個Gubra。

安慰劑效應(yīng)不統(tǒng)一，安慰劑效果從0%到30%幾的都有，不知道是有一部分患者格外聽勸，還是做臨床實驗的每個專家循循善誘的能力差異很大，或者是讀活檢片子的大拿們心情總是抑揚頓挫。鬧的大家對比數(shù)據(jù)的時候很難有統(tǒng)一結(jié)論，招不招就拿安慰劑效應(yīng)說事兒。
這圖里用的比喻是棒球領(lǐng)域的神人Babe Ruth，用來比喻安慰劑效應(yīng)太強。專家建議說要么試驗開始的前幾周大家都給安慰劑，這樣把基線水平再一次矯正，這樣就更容易讓真正有效果的藥看出療效。這個理論乍一聽挺有道理，但這多出來的時間和成本可能會讓大部分藥企皺眉頭。而且本來安慰劑效應(yīng)不就應(yīng)該是包括部分患者改過自新嘛，這有點比不過別人就賴裁判黑哨的感覺。
在安慰劑效應(yīng)這個話題上，腸道菌群有可能是個因素。有數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)如果患者在臨床試驗中服用過抗生素（會破壞腸道菌群），這部分患者對藥物的應(yīng)答就明顯和其他患者群體不同。
酒精的攝入也可能影響了安慰劑效應(yīng)，美國的大部分的大叔大嬸們，很多都有個習(xí)慣就是晚上下班回家開個小紅酒，或者路過酒吧來個小啤酒扯扯淡，酒精的攝入肯定會負面的影響藥物效果，或許這些負面影響也是藥效不明顯的原因之一。

活檢結(jié)果不靠譜，之前Cymabay的PPAR死而復(fù)生搞了一出，然后各種人工智能的讀活檢片子的公司馬上聞風(fēng)而起，給人工讀片子的方法使勁兒拆臺。估計大家后面分析活檢結(jié)果的時候，都得帶著AI一起，多花不了多少錢，起碼需要的時候有多一些證據(jù)。
說到Cymabay這個事兒，真得說公司的管理團隊挺能扛的。公告說發(fā)現(xiàn)有肝炎風(fēng)險之后，還能下決心組織專家重新讀片子找原因，需要管理團隊非常大的決心。也幸虧公司當(dāng)時賬上還有不少錢，這事兒才能組織的起來。再次說明biotech最大的風(fēng)險不是產(chǎn)品失敗，而是賬上沒錢。
另外一個可能會反水的活檢結(jié)果是諾華Tropifexor，坊間傳聞?wù)f是讀活檢片子的專家掉鏈子了（一個專家讀了大部分的片子）。說不定過一陣諾華也出來聲明說其實看到了明顯的藥效，然后推著tropifexor繼續(xù)往前走。雖然單藥繼續(xù)前進不太現(xiàn)實，但是和其他產(chǎn)品做個聯(lián)合用藥挺好的。

糖尿病患者中死亡風(fēng)險之前主要是心血管事件，今年剛剛出來的綜述發(fā)現(xiàn)HCC也心血管事件一樣多。肝臟作為最任勞任愿的核心器官，每天代謝著進入身體的大部分物質(zhì)，包括食物和藥物，被成年累月的過度使用，弄出肝癌一點也不意外。
只指望糖尿病藥物治療NASH不靠譜，GLP1治療NASH可能大部分作用是來自于減重，PPAR治療NASH體重增加的副作用太嚴重，SGLT2治療NASH目前還沒有活檢數(shù)據(jù)。
NASH患者群體中有很多人需要糖尿病藥物來控制整體身體的代謝，控制的好可以很大程度幫助NASH的改善。但是要專門治療NASH這個肝臟疾病，還是需要專門的藥物。
我們得明白糖尿病是代謝疾病的一種，同樣是代謝疾病的還有高血壓，高血脂，心衰，慢性腎病，NASH等等。除了GLP1和SGLT2之外，糖尿病的其他產(chǎn)品還沒聽說哪個能整體改善身體代謝疾病狀況。
這個圖也從側(cè)面說明，對付代謝疾病，按著葫蘆起來瓢是不行的。治療NASH的藥物如果增加了其他代謝疾病的風(fēng)險，那就沒啥前途了，比如升高LDL的那些個FXR們。

偏代謝的藥物機理，臨床實驗可以多看一些代謝的指標（比如PDFF），如果有效果，一般幾周就能看出來指標的改善；
如果是偏抗纖維化的機理，得看纖維化相關(guān)的指標（比如ELF，ProC3，cT1），效果得要大幾個月到一年才能看的出來；
如果是居中的抗炎癥的機理，得著重看肝功能的指標（比如ALT，AST），效果也得幾個月才能看的比較靠譜。
不同機理的藥物，需要不同的臨床實驗設(shè)計。但總體還得服從另外一個簡單暴力的標準：藥效越明顯，臨床試驗就可以越短，實驗人數(shù)就可以越少。
這也就是為啥大家都希望聯(lián)合用藥能早點走到舞臺中央，1+1不一定大于2，但是肯定大于1。

我們對藥物的了解不深，對患者的了解更少，對疾病的了解更是少的可憐。17世紀的時候就是這樣，現(xiàn)在也沒好了多少。
NASH這個領(lǐng)域能繼續(xù)前進，需要的是整個行業(yè)的持續(xù)投入，來產(chǎn)生更多的臨床數(shù)據(jù)來幫助我們更好的了解這個疾病，更好的服務(wù)患者。
眼看著這么多數(shù)據(jù)馬上就要來了，我稀里糊涂混出來的持證人得趕緊重新翻出CFA的統(tǒng)計學(xué)書看看。
哦對了，會上還炒了一些冷飯，復(fù)習(xí)了一些之前AASLD發(fā)布的數(shù)據(jù)，沒啥好說的。不過有幾個NASH新靶點都出來講了講（DGAT2+ACC, VAP-1, TLR, Cyclophilin inhibitor, GLP1/GCG)。感興趣想要片子的，后臺加我微信，可以打包發(fā)給你。

完

前面說的都是產(chǎn)品和臨床研發(fā)的事兒

最后再說說錢和人的事兒

先說人

看看這個會議上出來站臺的幾個熟面孔，基本就能碼出來NASH里面的這幾個KOL

Texas的Stephen Harrison
U Chicago的Michael Charlton
Northwestern的Mary Rinella
UC San Diego的Rohit Loomba
Duke的Manal Abdelmalek
Virginia的Arun Sanyal
Arizona的Naim Alkhouri
UCLA的Mazen Noureddin
St. Louies的Brent Tetri
法國的Vlad Ratziu
英國的Ian Rowe
英國的Quentin Anstee
德國的Jorn Schattenberg

再說錢

咱們算算NASH這個領(lǐng)域的帳，看看為啥這么多家藥企都前仆后繼。using some back of envelop calculations
根據(jù)NIDDK，3-12%的人有NASH，咱們就按5%算；
https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash/definition-facts
美國3億人，歐洲3億用的起藥的人（EU5+north EU), 日本1億人，咱先不算中國，因為定價會很不一樣。
7億x5%=3500萬，假設(shè)峰值市場滲透率是20%，也就是700萬患者用藥
再假設(shè)每個患者都是長期用藥，每年費用20000美金（和SGLT2和GLP1類似）
每年ex-China的銷售額是7M x 20K = 140億美金，加上中國起碼得奔著150億開外去了。
Put it in context，曾經(jīng)的慢病藥王立普妥峰值銷售也就不到130個億，現(xiàn)任藥王humira 2020年也就賣190億。
這么看，還真是重賞之下，必有勇夫。

你看,Gilead這不就和Novo手拉手又殺回來了。

"The companies will conduct a Phase 2b double-blind, placebo-controlled study to investigate the safety and efficacy of Novo Nordisk's semaglutide, a GLP-1 receptor agonist, and a fixed-dose combination of Gilead's investigational FXR agonist cilofexor and investigational ACC inhibitor firsocostat, alone and in combination in people with compensated cirrhosis (F4) due to NASH. The four-arm study in approximately 440 patients will evaluate the treatments’ impact on liver fibrosis improvement and NASH resolution and will begin recruitment in the second half of 2021."

https://wwwam.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/3/gilead-and-novo-nordisk-expand-nash-clinical-collaboration

本站僅提供存儲服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請點擊舉報。

免费视频淫片aa毛片_日韩高清在线亚洲专区vr_日韩大片免费观看视频播放_亚洲欧美国产精品完整版