本文作者：Vv
2020年5月，美國食品藥物管理局（FDA）宣布，批準Nivolumab（簡稱O藥）+ipilimumab（簡稱Y藥）用于成人轉移性或復發(fā)性，且無EGFR、ALK基因變異的非小細胞肺癌一線治療，醫(yī)學歷史迎來了晚期非小細胞肺癌去化療時代的“第一春”?，F(xiàn)實世界中越來越多人加入了“雙免疫”的實踐隊列，少部分人獲得了可觀的療效，而大部分則是在還沒搞清楚試驗臨床背景和適應癥的前提下，盲目追求“雙免疫”長DOR(疾病緩解時間)、高CR（完全緩解）率的持久效果，徒勞無功，有的甚至付出了慘痛的代價。
雙免疫“PD1+CTLA-4”真的適合每一個渴求治愈的患者嗎？
隨著CheckMate-227、CheckMate-9LA臨床數(shù)據(jù)公布帶來的震撼和喜悅逐漸褪去，我們是時候反思，這種雙免疫聯(lián)合的方案是否真的適合每一個晚期非小細胞肺癌患者，或者說，如何篩選雙免疫治療中真正的優(yōu)勢人群？希望這篇文章，可以刷新大家對“雙免疫選擇”更深刻的思考。
我們先來看一段2020年11月9日來自默克公司，關于停止KEYTRUDA（簡稱K藥）聯(lián)合Y藥臨床試驗的官宣。
MSD默克公司（NYSE:MRK）今天宣布，將停止KEYNOTE-598 （NCT03302234），這是一項隨機、雙盲、三期研究KEYTRUDA的三期試驗，該試驗與ipilimumab（Yervoy?）聯(lián)合使用，與KEYTRUDA單藥療法相比，該療法是針對轉移性非小細胞肺患者的一線治療腫瘤表達PD-L1 [TPS]≥50%，且無EGFR或ALK基因突變異常的癌癥（NSCLC）。默克公司根據(jù)一個獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DMC）的建議，中止了這項研究，該委員會認為合并后的收益/風險狀況不支持繼續(xù)進行試驗。在中期分析中，與單獨使用KEYTRUDA和ipilimumab相比，聯(lián)合使用KEYTRUDA和ipilimumab在總體生存率（OS）或無進展生存率（PFS）方面沒有增加益處，這是研究的雙重主要終點。未觀察到KEYTRUDA單藥治療的新的安全性信號，但是與KEYTRUDA單藥治療相比，KEYTRUDA和ipilimumab聯(lián)合使用與3-5級不良事件（AEs）、嚴重不良事件（AEs）以及導致停藥或死亡的不良事件的發(fā)生率較高有關。默克公司將通知研究人員DMC的建議，并且DMC建議參與研究的患者停止使用ipilimumab/安慰劑治療。
默克研究實驗室臨床開發(fā)主管Roy Baynes博士稱“我們進行了KEYNOTE-598，目的是明確探討我們的anti-PD-1療法KEYTRUDA與ipilimumab相結合是否為轉移性非小細胞肺癌患者單獨使用KEYTRUDA治療提供了額外的益處，很明顯，在這項研究中，添加ipilimumab并沒有增加臨床益處，但確實增加了毒性，KEYTRUDA單藥治療腫瘤表達PD-L1的轉移性非小細胞肺癌仍然是治療的標準。”
雖然臨床細節(jié)尚未公布，但從默克針對KEYNOTE-589終止K聯(lián)合Y藥試驗的宣文中，我們至少獲得了一個明確的信息——“無EGFR/ALK突變的晚期非小細胞肺癌患者且表達PD-L1 [TPS]≥50%的晚期非小細胞肺癌患者，一線使用K+Y方案，不僅OS（總生存期）、PFS（無進展生存期）沒有獲益，反而增加了治療副作用毒性及死亡風險”。
這不難讓我們聯(lián)想到剛剛捷報頻傳的O+Y，同樣是雙免疫組合“PD1+CTLA-4”，每種PD1單抗類藥物、聯(lián)合作用和效果是不同的。O+Y 具有獨特的互補作用機制，其中O藥恢復腫瘤T細胞功能,Y藥誘導新生抗腫瘤T細胞反應，包括記憶性T細胞的增加，O+Y提高了黑色素瘤、腎癌、和NSCLC患者的長期生存率，彌補了O藥在轉移性NSCLC一線中的空白。值得思考的是，這種明顯互補機制是否僅限于O藥？而K藥并不需要？CheckMate-227雖然整體顯著提高了晚期非小細胞肺癌患者的CR率和生存期，但當我們細分人群，PDL1高表達的患者，在一線選擇上真的是聯(lián)合越多效果越好嗎,Y藥（CTLA-4）到底是錦上添花還是畫蛇添足？
我們一起來回顧一下KEYNOTE-024（K藥）和 CHECKMATE-227（O+Y）在臨床數(shù)據(jù)中的細節(jié)。
KEYNOTE-024
2020年9月MSD默克宣布了關鍵的3期KEYNOTE-024試驗的五年生存結果，該試驗表明，在腫瘤表達PD-L1（腫瘤比例評分[TPS]≥50%)且無EGFR或ALK基因突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，使用K藥作為一線治療與化療相比，具有更持續(xù)，長期的生存益處和持久的反應。5年間，接受KEYTRUDA治療的患者（31.9%；n=154)的總生存率是化療（16.3%；n=151)的兩倍。k藥還較化療降低了38%(HR=0.62[95%CI，0.48-0.81)的死亡風險，中位OS為26.3月對13.4個月。
CHECKMATE227
CHECKMATE227研究結果顯示PD-L1≥1%的患者，雙免疫聯(lián)合治療組3年生存率達到33%，化療組為22%。PD-L1＜1%的患者3年生存率也達到了34%，證實了無論PD-L1表達如何，雙免疫聯(lián)合治療都比現(xiàn)有的傳統(tǒng)化療要好。PD-L1≥50%患者中，納武利尤單抗+Ipilimumab組與化療組相比，兩組中位OS為21.2個月 vs 14.0個月（HR=0.70），中位PFS為6.7個月 vs 5.6個月（HR=0.62），兩組1年PFS率分別為41%和15%，2年PFS率分別為31%和5%。
雖然兩項研究并非頭對頭試驗，入篩人群和試驗背景存在一定差異，缺乏嚴謹性，但仍然可以引發(fā)一些思考，Vv將兩項研究多年來的觀察數(shù)據(jù)進行了分層整理，對于Y藥聯(lián)合的選擇上，有一些自己的觀點供大家參考。
PD-L1≥50%患者中，CHECKMATE227研究O+Y 與化療組相比，兩組中位OS為21.2個月 vs 14.0個月（HR=0.70），中位PFS為6.7個月 vs 5.6個月（HR=0.62）；KEYNOTE-024研究單藥K藥和含鉑化療一線治療組對比，中位OS分別為26.3個月vs 13.4個月（HR=0.62），單K的OS、HR明顯優(yōu)于O+Y。在PDL1高表達一線的選擇上，K單藥仍是高效低毒的首選。
PD-L1≥1%的患者，CHECKMATE227研究中O+Y組2年生存率達到40%，中位OS為17.1個月。KEYNOTE-042研究中TPS≥20%、TPS≥1%的KEYTRUDA組2年生存率分別為41%、39%中位OS分別為17.7個月、16.7個月。O+Y對比K藥 2年結果研究結果并未展現(xiàn)出明顯的生存期優(yōu)勢，雙免疫毒性更為明顯。
PD-L1＜1%的患者，3年生存率達到了34%，證實了無論PD-L1表達如何，雙免疫聯(lián)合治療都比現(xiàn)有的傳統(tǒng)化療要好（此對比僅限于化療和單O組）。
PD-L1＜1%的患者，可能才是PD1+CTLA-4雙免疫聯(lián)合治療中最大贏家。
“Less is more” OR “The more the better”
K藥在PD-L1≥50%的患者一線治療中，已經展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，或許并不依賴Y藥的輔助作用，而Y藥在CHECKMATE227研究中的互補作用，彌補了O藥一線單藥臨床失敗中的不足。CHECKMATE227是與單O和化療對比，如果是與K和聯(lián)合化療相比，是否也能展現(xiàn)出一線選擇的明顯優(yōu)勢呢？從商業(yè)上說，不管K單藥批準表達大于50%，還是K+化療批準一線，都已經覆蓋了相應人群，停止K+Y對一線NSCLC格局沒有影響。
雖然O藥與Y藥聯(lián)合應用已在某些適應癥中得到批準，但支持這些批準的研究在很大程度上并沒有將聯(lián)合應用與PD-1單藥療法進行比較。百時美施貴寶報告了CheckMate-915的最新結果，是一項關于輔助性黑色素瘤的3期研究，直接比較了Y藥聯(lián)合PD-1療法與單獨PD-1療法,在去年發(fā)布的兩份獨立新聞稿中，該公司宣布，該研究沒有在所有人群或腫瘤表達PD-L1<1%的患者中達到其共同的主要終點。同樣，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab（PDL1+CTLA-4）的非小細胞肺癌臨床無論是一線還是后線、無論是TMB還是PDL1表達分層均以失敗告終?；谘C醫(yī)學證據(jù)，目前臨床雙免疫相關研究，各種組合依然參差不齊，療效十分有限。
“PD1/PDL1+CTLA-4”雙免疫神話，并非坐而論道，還需要更多更充分的證據(jù)，通過細分Biomaker篩選出優(yōu)勢人群，精準治療。在醫(yī)學的發(fā)展史中，任何新技術、新組合，在實際應用層面都需要經過時間的打磨和臨床的反復驗證，從而精煉、升華。我們需要謹慎看待目前醫(yī)藥市場上火熱的“免疫聯(lián)合治療”手段，許多組合并沒有科學依據(jù)，甚至說是在“碰運氣”，希望研究者能再搞清楚幾條像PD1/PDL1這樣的通路，從根本上解決免疫逃逸因素，從而真正的改善晚期癌癥患者的生存期，而不是在原有的基礎上反復摩擦。
星標關注，精彩內容不錯過！
與癌共舞
