作者：淼淼
腦，是肺癌患者常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一，根據(jù)類(lèi)型的不同，約20%~70%的肺癌會(huì)發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移，超過(guò)20%的小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)伴有腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移包括腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移與腦膜轉(zhuǎn)移。腦膜轉(zhuǎn)移較少見(jiàn)，但預(yù)后更差。
肺癌腦轉(zhuǎn)移起病隱匿，早期癥狀可能不明顯；但隨著疾病進(jìn)展，會(huì)逐漸對(duì)患者的生活造成越來(lái)越大的影響。如果不進(jìn)行任何干擾，腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間（med ia n survival time, MST）僅為1個(gè)月-2個(gè)月。不過(guò)近年來(lái)，隨著外科手術(shù)、放射治療和內(nèi)科治療水平的不斷提高，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇越來(lái)越多，生存時(shí)間得以不斷延長(zhǎng)。
肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療，一般是在全身治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移的針對(duì)性治療，包括外科手術(shù)、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRT）、內(nèi)科治療等。其治療目的為改善患者癥狀、提升生活質(zhì)量，最大程度延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。今天作者來(lái)為大家簡(jiǎn)單介紹一下針對(duì)腦轉(zhuǎn)移可以選擇的治療方法。
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外科手術(shù)治療
外科手術(shù)較內(nèi)科治療、放療可全部切除腦轉(zhuǎn)移瘤可迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀，消除轉(zhuǎn)移灶對(duì)周?chē)X組織的刺激。還可以獲得腫瘤組織，明確病理診斷。另外，外科手術(shù)能通過(guò)切除全部腫瘤達(dá)到局部治愈。
外科手術(shù)適應(yīng)癥：
腦轉(zhuǎn)移患者均為晚期，手術(shù)應(yīng)謹(jǐn)慎。
腦內(nèi)單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者，適合外科手術(shù)切除。
雖為單發(fā)，但對(duì)放化療敏感的病理類(lèi)型，如 SCLC，可不首選手術(shù)。但當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤和/或水腫體積大、顱內(nèi)壓失代償、腫瘤卒中等危及生命的情況，應(yīng)急診手術(shù)，為下一步治療爭(zhēng)取機(jī)會(huì)。
多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)治療目的尚存爭(zhēng)議。一般認(rèn)為，腫瘤數(shù)目 ≤3 個(gè)、手術(shù)能完全切除，則能獲得滿(mǎn)意療效。＞3 個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的，應(yīng)首選 WBRT/SRT，但腫瘤卒中（是指患者的腦腫瘤由于某些原因引發(fā)出血，從而形成了顱內(nèi)出血）/梗阻性腦積水等危及生命時(shí)應(yīng)急診手術(shù)。
腫瘤大小：腫瘤最大徑＜5 mm，尤其位于深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內(nèi)科治療。轉(zhuǎn)移腫瘤最大徑＞3 cm 的，一般不適合放射治療，宜選擇手術(shù)。腫瘤最大徑 1-3 cm，則綜合評(píng)估。
對(duì)于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤，原則上不首選外科手術(shù)。
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放射治療
1）WBRT
WBRT 是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、改善腫瘤局部控制情況。其對(duì)顱內(nèi)亞臨床病灶有一定控制作用，但受正常腦組織劑量限制，難以根治顱內(nèi)病變。
其適應(yīng)證包括：
NSCLC腦轉(zhuǎn)移SRT失敗后的挽救治療；
＞3個(gè)病灶的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的初始治療，可聯(lián)合立體定向放射外科治療(SRS)局部加量；
NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；
對(duì)廣泛腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌可綜合應(yīng)用WBRT與椎管內(nèi)化療；
廣泛期SCLC伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無(wú)論是否有癥狀，也無(wú)論轉(zhuǎn)移病灶多少，均可行WBRT。
但是需要注意的是，隨著肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間的逐漸延長(zhǎng)，WBRT導(dǎo)致的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)為短期和長(zhǎng)期記憶力下降，會(huì)降低患者的生活質(zhì)量。
2）SRT
腦轉(zhuǎn)移 SRT 治療包括 SRS、分次立體定向放射治療（FSRT）、大分割立體定向放射治療（HSRT）。
SRT/FSRT 適應(yīng)癥：
單發(fā)直徑 4-5 cm 以下的轉(zhuǎn)移瘤（SCLC 除外）的初程治療；
≤4 個(gè)轉(zhuǎn)移灶的初程治療；
WBRT失敗后的挽救治療；
顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；
既往接受 SRS 治療的患者療效持續(xù)時(shí)間超 6 個(gè)月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而非壞死，可考慮再次SRS；局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶，可在 WBRT 基礎(chǔ)上局部加量。
對(duì)于1-4個(gè)病灶的腦轉(zhuǎn)移瘤，單純SRT比單純WBRT有生存優(yōu)勢(shì)，且能更好地保留認(rèn)知功能。
3）同步加量放療
對(duì)不適合SRT但預(yù)期生存時(shí)間仍較長(zhǎng)的患者，可采用WBRT 聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（IMRT）。
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內(nèi)科治療
1）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療：
盡管傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，化療藥物由于分子量較大，攜帶電荷并且容易與白蛋白結(jié)合，因此很難穿透血腦屏障（BBB）對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶發(fā)揮抗腫瘤作用，但化療仍然是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者重要且不可或缺的綜合治療手段之一。以順鉑、卡鉑為主的鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合第三代細(xì)胞毒類(lèi)藥物可給 NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)生存獲益。
培美曲塞在非鱗NSCLC中有良好的抗腫瘤活性，是非鱗NSCLC患者一線(xiàn)治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶也有控制作用，化療組患者的總生存時(shí)間（OS）明顯長(zhǎng)于自然生存時(shí)間。
替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類(lèi)烷化劑，可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的烷化劑前體，能透過(guò)血腦屏障，對(duì)于控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移有較好的療效。對(duì)于既往接受過(guò)WBRT或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,可應(yīng)用替莫唑胺以提高DCR（疾病控制率）、延長(zhǎng)OS。
2）SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療：
化療是SCLC腦轉(zhuǎn)移患者綜合治療的一種有效手段。含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)全身化療方案，對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶也有一定的療效。有研究顯示，伊立替康聯(lián)合卡鉑化療的顱內(nèi)ORR(治療應(yīng)答率)為65％，依托泊苷聯(lián)合順鉑化療的顱內(nèi)ORR為37％。
因此，對(duì)于廣泛期SCLC伴有無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者來(lái)說(shuō)，可以?xún)?yōu)先采用全身化療，在全身化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)再考慮WBRT。
3）分子靶向治療：
①EGFR TKIs ：多項(xiàng)研究結(jié)果表明使用EGFR TKIs治療具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC具有較好的效果。
第三代EGFR TKIs包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移病灶方面均顯示出較好的療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，奧希替尼在腦組織中的分布較吉非替尼（一代EGFR TKI）和阿法替尼（二代EGFR TKI）更高，藥物的峰濃度（Cmax）腦組織／血漿比在奧希替尼、吉非替尼和阿法替尼分別為 3.41、0.21和＜0.36。
阿美替尼和伏美替尼為國(guó)產(chǎn)第三代EGFR TKIs在Ⅱ期關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究中均 納入了腦轉(zhuǎn)移患者。，阿美替尼治療 EGFR T790M突變陽(yáng)性伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為60.9％， 顱內(nèi)DCR為91.3％，顱內(nèi)中位PFS為10.8個(gè)月。伏美替尼治療EGFR T790M突變陽(yáng)性伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為65.2％，顱內(nèi) DCR為91.3％。
②ALK TKIs ：ALK融合基因是NSCLC另一個(gè)明確的治療靶點(diǎn)。目前，中國(guó)已經(jīng)獲批上市的ALK TKIs包括克唑替尼、阿來(lái)替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。
阿來(lái)替尼在以往的國(guó)外數(shù)據(jù)中就對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)出優(yōu)秀的療效及安全性，而近期在《BMC Medicine》公布的針對(duì)于中國(guó)患者的回顧性研究顯示，無(wú)論患者是否有CNS靶病灶，經(jīng)阿來(lái)替尼治療后均能實(shí)現(xiàn)深度顱內(nèi)緩解。對(duì)于TKI初治及接受一代TKI治療出現(xiàn)CNS進(jìn)展的患者，其顱內(nèi)客觀(guān)緩解率（ic-ORR）、中位顱內(nèi)腫瘤縮小均超50%，即使既往經(jīng)二代TKI治療出現(xiàn)CNS進(jìn)展患者的icORR仍有38.5%，且所有患者CNS病灶均達(dá)到疾病控制。
CNS靶病灶的顱內(nèi)收縮率
而塞瑞替尼2022年在《AACR》雜志上發(fā)表研究表示：塞瑞替尼對(duì)于伴有活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移和/或輕腦膜疾病的ALK NSCLC有效。其4組顱內(nèi)ORRs (CI 95%)分別為: 39.3% (21.5–59.4), 27.6% (12.7–47.2), 28.6%(3.7–71.0),和51.5% (33.5–69.2)。第五組為輕微腦膜轉(zhuǎn)移，ORR（CI 95%）為12.5（0.3-52.7）
洛拉替尼，是第三代ALK TKI，近期公布的CROWN研究表示，對(duì)于基線(xiàn)合并腦轉(zhuǎn)移的患者，洛拉替尼組中位PFS：尚未達(dá)到；顱內(nèi)ORR：64.9%；更重要的是，對(duì)于基線(xiàn)無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，洛拉替尼還具有顯著的預(yù)防腦轉(zhuǎn)移作用，洛拉替尼組112例患者中僅1例患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。
布格替尼近日已在國(guó)內(nèi)上市，ALTA-1L研究顯示，BIRC評(píng)估對(duì)于基線(xiàn)具有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶的患者，BIRC評(píng)估的布格替尼治療組確認(rèn)的顱內(nèi)ORR（iORR）達(dá)78%（95%Cl 52%~94%），而對(duì)于基線(xiàn)任意腦轉(zhuǎn)移患者，BIRC評(píng)估的iORR布格替尼治療組達(dá)74%（95%Cl 66%~81%），基線(xiàn)任意腦轉(zhuǎn)移患者的mPFS獲益，布格替尼也體現(xiàn)了良好的療效，BIRC評(píng)估的基線(xiàn)任意腦轉(zhuǎn)移亞組mPFS達(dá)24.0個(gè)月（18.4個(gè)月~NR）。
BIRC評(píng)估的基線(xiàn)伴腦轉(zhuǎn)移的患者的PFS
③ROS1 TKIs：大約1%-2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。
(ⅰ)伴腦轉(zhuǎn)移ROS1重排陽(yáng)性aNSCLC（進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌）的一線(xiàn)TKI選擇：
回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CD74-ROS1 重排患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。恩曲替尼在臨床研究中，一線(xiàn)治療患者，ORR 達(dá) 77%，顱內(nèi) ORR 為 55%。鑒于其整體療效出色，且對(duì)顱內(nèi)病灶控制率高，恩曲替尼獲 FDA 批準(zhǔn)用于 ROS1 重排陽(yáng)性 aNSCLC 患者的一線(xiàn)治療，推薦用于伴 CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）轉(zhuǎn)移的患者。
(ⅱ)腦轉(zhuǎn)移 ROS1 陽(yáng)性 aNSCLC 的二線(xiàn) TKI 選擇：
NCCN指南則推薦恩曲替尼二線(xiàn)用于克唑替尼治療后、出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的患者。
洛拉替尼在Ⅱ期研究中，對(duì)未接受過(guò)TKI治療及克唑替尼治療后耐藥患者均取得不錯(cuò)的顱內(nèi)ORR，結(jié)合整體ORR 及其他療效數(shù)據(jù)，使得洛拉替尼成為克唑替尼耐藥 ROS1 陽(yáng)性 aNSCLC 二線(xiàn)合理選擇。
④RET TKIs：RET是相對(duì)罕見(jiàn)的突變，其融合突變?cè)诖蠹s2%的NSCLC中出現(xiàn)。
塞爾帕替尼作為RET靶向藥，開(kāi)展了全球首個(gè)RET選擇性抑制劑III期研究。而近期召開(kāi)的2022 CSCO指南會(huì)上，塞爾帕替尼在中國(guó) RET 融合實(shí)體瘤患者中的有效性和安全性的臨床研究（LIBRETTO-321）。
納入 RET 融合陽(yáng)性，至少一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展/不耐受的實(shí)體瘤患者，接受塞爾帕替尼 160mg bid 治療。研究結(jié)果中肺癌患者 ORR = 66%；顱內(nèi) ORR = 80%?？梢?jiàn)其不僅高效，入腦能力還非常強(qiáng)。
普拉替尼是首個(gè)國(guó)內(nèi)獲批的RET抑制劑，近期發(fā)表的ARROW研究結(jié)果表明，在38例腦轉(zhuǎn)移的患者中，有9例可測(cè)量，顱內(nèi)客觀(guān)緩解率為56%（5/9），包括3例完全緩解（30%）。顱內(nèi)中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到，6個(gè)月顱內(nèi)DOR率80%，12個(gè)月顱內(nèi)DOR率53%。
療效評(píng)價(jià)
⑤MET抑制劑：在NSCLC患者中MET14號(hào)外顯子跳躍突變約占3%-4%。
賽沃替尼是目前為止中國(guó)首個(gè)且唯一獲批MET ex14m NSCLC適應(yīng)癥的高選擇性MET-TKI。在2022 ELCC大會(huì)上公布研究結(jié)果顯示：在腦轉(zhuǎn)移患者亞組中，有腦轉(zhuǎn)移的患者的mOS為17.7 個(gè)月（95%CI 10.48-NA），18個(gè)月OS率為50%，24個(gè)月OS率為36%。
⑥NTRK抑制劑：NTRK融合突變同樣也是一個(gè)罕見(jiàn)但有效的突變，目前的研究發(fā)現(xiàn)NTRK基因融合不與EGFR、ALK、ROS1、KRAS等其他致癌驅(qū)動(dòng)因子同時(shí)存在。
第一代NTRK抑制劑拉羅替尼，治療NTRK突變的腦轉(zhuǎn)移肺癌患者有比較顯著的效果。最近發(fā)表的拉羅替尼治療NTRK融合肺癌的數(shù)據(jù)匯總分析，基線(xiàn)時(shí)存在可評(píng)估的CNS轉(zhuǎn)移的8例患者的總體（全身）靶病灶均有縮小，縮小范圍為18%至88%。研究者評(píng)估的ORR為63%（95%CI，25-91）;五例（63%）患者為部分緩解，兩例（25%）患者疾病穩(wěn)定，一例（13%）患者疾病進(jìn)展。
雖然顱內(nèi)反應(yīng)不是研究終點(diǎn)，但2例患者的CNS轉(zhuǎn)移病灶作為靶病灶納入療效分析，到第4周期治療時(shí)，CNS轉(zhuǎn)移靶病灶分別縮小59%和100%，這2例患者患者之前都沒(méi)有接受過(guò)腦部放療。
拉羅替尼治療腫瘤變化瀑布圖，藍(lán)色為腦轉(zhuǎn)移患者
患者治療持續(xù)時(shí)間，綠色箭頭代表仍在治療，灰色圓形代表顱外病灶進(jìn)展，藍(lán)色圓形代表顱內(nèi)病灶進(jìn)展，藍(lán)色為腦轉(zhuǎn)移患者，粉紅色代表疾病進(jìn)展后繼續(xù)拉羅替尼治療，b代表非疾病進(jìn)展原因停藥。
所有10例CNS轉(zhuǎn)移患者的治療持續(xù)時(shí)間從0.03+到20.2個(gè)月不等，在數(shù)據(jù)截止時(shí)間仍有3例患者在接受治療。5例患者在僅顱外進(jìn)展后繼續(xù)接受治療，CNS轉(zhuǎn)移病灶得到維持控制。
4）抗血管生成藥物治療：
貝伐珠單抗是抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ VEGF）的重組人源化單克隆抗體。基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗可針對(duì)腫瘤生長(zhǎng)機(jī)制發(fā)揮抗癌作用，BRAIN研究中，聯(lián)合使用貝伐珠單抗在未削弱安全性的情況下，可帶來(lái)額外治療優(yōu)勢(shì)。除此之外，貝伐珠單抗對(duì)于放射治療導(dǎo)致的腦壞死和腦水腫也有一定效果，多項(xiàng)研究表明，貝伐珠單抗有在一定程度上減輕腦水腫的作用。
5）免疫治療
抗 PD-1/PD-L1 單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移具有一定療效?；仡櫺匝芯匡@示，納武單抗單藥≥2線(xiàn)治療NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR 為 9-28.1%。
帕博利珠單抗單藥一線(xiàn)及一線(xiàn)后治療 PD-L1≥1% 的NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)ORR為29.7%。在KEYNOTE-189 研究中，帕博利珠單抗成功延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的 OS（19.2 VS 7.5 月）。
6）鞘內(nèi)注射治療：
鞘內(nèi)化療是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療手段，對(duì)于腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，目前尚無(wú)明確支持證據(jù)。
Ommaya儲(chǔ)液囊 圖片來(lái)源于盛諾一家
鞘內(nèi)注射是將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，提高腦脊液內(nèi)藥物濃度，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。給藥途徑包括經(jīng)腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物和經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療。
與經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射給藥相比，經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊給藥安全性更好，可避免鞘內(nèi)注射誤將藥物注射到硬膜外間隙的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于伴有血小板減少癥的患者，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。
鞘內(nèi)注射常用的化療藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。目前國(guó)內(nèi)很多醫(yī)院也在開(kāi)展培美曲塞的鞘內(nèi)化療臨床探索，所展現(xiàn)的臨床效果喜人，論壇也在開(kāi)展真實(shí)世界的培美曲塞鞘內(nèi)化療的調(diào)研研究，以期待這種新的臨床研究能幫助到更多的腦膜轉(zhuǎn)移患者。（論壇腦膜轉(zhuǎn)鞘內(nèi)化療調(diào)研問(wèn)卷可以點(diǎn)擊下方【閱讀原文】了解詳情）
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對(duì)癥治療
肺癌腦轉(zhuǎn)移患者常伴有顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，首先應(yīng)積極給予脫水和利尿治療以降低顱內(nèi)壓， 可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質(zhì)激素，尤其是地塞米松也可減輕腦水腫、改善腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，但不能改善預(yù)后。
部分肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在確診前出現(xiàn)癲癇，亦有部分患者在病情發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作。可應(yīng)用抗癲癇藥物控制其發(fā)作。
不論是哪一種腫瘤，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、盡早治療都是挽回患者生命最重要的“法寶”?；颊邞?yīng)當(dāng)遵照醫(yī)生的指導(dǎo)，重視復(fù)查、定期復(fù)查，選擇一種合適的治療方案，將會(huì)大大提高肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存率。
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