過去幾十年，乳腺癌治療發(fā)生了巨大變化，從手術到多學科系統(tǒng)治療，包括放療、化療、內分泌治療、靶向治療和免疫治療。演變源于對疾病的深入理解及對癌癥獨特特征的認識。
首先，淋巴結陽性乳腺癌患者在沒有特定治療的情況下復發(fā)的風險更高，從輔助治療中獲益最大。
其次，三分之二的乳腺癌患者屬于激素受體（HR）陽性，可從內分泌治療如雌激素受體（ER）抑制劑治療中獲益。
第三，乳腺癌異質性強，疾病復雜，驅動癌癥發(fā)生的遺傳基因變異可作為有效的治療靶標。對乳腺癌分子特征的進一步了解，驅動了治療藥物的成功開發(fā)，并降低了疾病復發(fā)和死亡風險。
新輔助治療最初是為局部晚期和/或無法手術的癌癥患者開發(fā)的，放療、化療或兩者聯(lián)合，試圖將不可手術乳腺癌降期為可手術乳腺癌。后來發(fā)現(xiàn)化療可抑制腫瘤細胞DNA復制，某些侵襲性癌癥患者也可獲益。隨后新輔助治療試圖將不可保乳乳腺癌降期為可保乳乳腺癌。里程碑意義的SABP-B18試驗證明，術前和術后用四個周期的阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，無進展生存期（DFS）和總生存期（OS）相當，至此，對于術前新輔助治療的信任度迅速提升。
盡管2012年，FDA批準病理完全緩解（pCR）作為研究終點用于藥物加速審批。但過去的10年中，新輔助臨床試驗數(shù)量呈指數(shù)增長，即便證明了病理完全緩解上的差異，但無法證明無事件生存期（EFS）的任何差異。關于新輔助試驗中，病理完全緩解（pCR）是否能轉化成生存上的獲益，作為支持藥物獲批的證據(jù)存在爭議。隨著時間的推移，新輔助治療也從前基因組時代過渡到了后基因組時代。
人類基因組計劃的完成具有里程碑意義，我們在理解基因驅動健康狀況的基礎方面向前邁出了一大步。進入后基因組時代，未來有望推動了解分子生物學改變對人類疾病影響的研究。DNA、RNA和蛋白質組數(shù)據(jù)是當前生物醫(yī)學研究的重要組成部分。
前基因組時代新輔助試驗探討的關鍵問題集中在識別生物活性藥物并預測其效果或調整給藥方案上。相關的開創(chuàng)研究已成為當今臨床實踐的里程碑，如多西他賽與蒽環(huán)類藥物序貫化療方案，而不是蒽環(huán)類單藥化療，每周服一次紫杉醇而不是3周一次，以及芳香化酶抑制劑優(yōu)于他莫昔芬。
所有這些新輔助試驗研究的共同點是基于“假說”，隨后在大型試驗對假說進行驗證。前基因組時代新輔助試驗的優(yōu)點在于解決重要的臨床問題；然而，在尋找預測性生物標志物方面結果不盡如人意。
后基因組時代，新輔助試驗在挖掘有價值的創(chuàng)新型藥物方面發(fā)揮著重要作用。其中一個典型案例是帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療，用于HER2陽性乳腺癌患者的新輔助治療。僅基于小樣本量（n = 417）的新輔助研究（NeoSphere），根據(jù)病理完全緩解結果，由FDA加速批準。隨后，該組合的有效性在APHINITY擴大隊列（n = 4805）的試驗中得到驗證。
KEYNOTE-522試驗標志著新輔助試驗史上一個新時代的開端：基于大型（n =1174）III期研究結果，可顯著改善病理完全緩解和無事件生存期兩個重要研究終點，2021年7月，FDA批準了帕博利珠單抗聯(lián)合化療，用于高風險、早期三陰性乳腺癌（TNBC）患者新輔助治療。
研究者們深刻地理解：病理學完全緩解并不能作為預測生存期的可靠標志物，監(jiān)管部門應同時考慮生存獲益。除了發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新型藥物，后基因組時代的新輔助試驗的另一個目標是：深入了解疾病生物學并挖掘臨床有價值的預測治療響應分子標志物。
新興的檢測技術（包括基因組學、蛋白質組學、代謝組學、藥物基因組學和功能成像）用于預測性生物標志物開發(fā)，正在重塑早期乳腺癌新輔助臨床試驗。
如空間轉錄組和單細胞RNA測序聯(lián)合分析。人體的所有器官，包括乳腺，都由細胞組成。通過表征單個細胞的轉錄組，可識別同一組織內的不同細胞亞群。然而，這一過程中需要分離細胞，破壞了組織的空間結構信息?？臻g信息對于理解細胞間相互關系至關重要。因此，研究者們逐漸將單細胞RNA與空間轉錄組數(shù)據(jù)聯(lián)合分析。通過數(shù)據(jù)的整合，可以區(qū)分惡性和非惡性乳腺組織間的差異和相似之處，并有助于理解腫瘤內和腫瘤間異質性。
生物標志物的發(fā)現(xiàn)和驗證，需要與臨床結局密切相關、有較好注釋的“候選生物標志物”數(shù)據(jù)庫，然而，沒有臨床試驗能夠實現(xiàn)這樣的目標。生物標志物數(shù)據(jù)的共享機制，可以免去日益復雜的獨立研究試驗成本。
新輔助治療在早期乳腺癌系統(tǒng)治療中發(fā)揮越來越大的價值。盡管如此，在試驗設計和實施層面仍需改進。方案的設計需更加關注生存結果，殘余病灶（RCB）有望替代病理完全緩解（pCR），提高新輔助臨床試驗數(shù)據(jù)的準確性。優(yōu)化資源，提高效率，最大限度地降低患者暴露于次優(yōu)且有時是有害的治療方案的風險，新輔助試驗的隨機II期研究應更關注有限數(shù)量患者的“信號發(fā)現(xiàn)”?？稍诟笠?guī)模的隨機III期研究中證實對無進展生存期（EFS）的改善。
新輔助治療臨床試驗方案的設計及新輔助治療后，如何強化治療，改善高風險乳腺癌患者預后日益受到關注。如何找出有效的生物標志物，對于早期患者分層和個體化治療至關重要。
后基因組時代，涌現(xiàn)出的強大的檢測技術手段，將有助于全方位認識腫瘤的分子生物學特征和腫瘤微環(huán)境。試驗過程中獲得的可靠生物標志物和臨床數(shù)據(jù)共享機制，勢必成為未來臨床試驗的新趨勢。
參考資料
Agostinetto, E., Gligorov, J. & Piccart, M. Systemic therapy for early-stage breast cancer: learning from the past to build the future. Nat Rev Clin Oncol (2022). https://doi.org/10.1038/s41571-022-00687-1.
