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抗體分子分為5種類型，分別是IgG（~80%）、IgA（~10%）、IgM（~5%）、IgG D（<1%）和IgE（<1%）。人IgG分子量約150?kDa，由兩條重鏈和兩條輕鏈以二硫鍵相連。重鏈可變區(qū)調(diào)節(jié)與抗原的接觸，而恒定區(qū)決定抗體效應(yīng)功能，包括抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC）?？贵w輕鏈有κ和λ兩種，由與抗原接觸的可變區(qū)與抗體重鏈二硫鍵相連的單個(gè)恒定區(qū)組成。

單克隆抗體作用機(jī)制廣泛，從簡單的抑制激活到激活天然免疫反應(yīng)。

抑制受體和配體

單克隆抗體可高親和力特異性作用于特定細(xì)胞群，脫靶效應(yīng)低，從而抑制腫瘤生存和增殖相關(guān)受體。曲妥珠單抗和西妥昔單抗屬于此類作用機(jī)制單克隆抗體藥物，其作用靶點(diǎn)包括腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)酪氨酸激酶受體EGFR、HER2、HER3和HER4。

相反，抑制配體的代表單克隆抗體是貝伐珠單抗，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與其同源受體（VEGFR1和VEGFR2）結(jié)合，抑制腫瘤新生血管生成。

細(xì)胞毒作用

抗CD20單抗通過補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用(CDC)和抗體依賴細(xì)胞毒作用(ADCC)殺傷B細(xì)胞來源腫瘤。例如，完全人源化II型抗CD20單克隆抗體Obinutuzumab不需要依賴CD20抗原表達(dá)水平，而依賴于肌動蛋白重組、溶酶體膜通透化及活性氧和組織蛋白酶B釋放。

另一類單克隆抗體通過靶向腫瘤細(xì)胞毒作用，激活死亡受體。如靶向腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)受體DR4/DR5的單克隆抗體，募集具有死亡結(jié)構(gòu)域的Fas蛋白，誘導(dǎo)凋亡，當(dāng)前該類藥物尚處于臨床開發(fā)階段。

免疫效應(yīng)

盡管腫瘤單克隆抗體開發(fā)的初衷是直接抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)和受體多聚化，但免疫效應(yīng)在多種藥物中發(fā)揮著關(guān)鍵作用?？贵w分子的Fc區(qū)與免疫細(xì)胞上的Fcγ受體（FcγRI、FcγRIIa、FcβRIIb、FcγRIIIa和FcγRIIIb）以及補(bǔ)體的C1q蛋白之間的相互作用介導(dǎo)免疫效應(yīng)。

免疫檢查點(diǎn)抑制

除了通過免疫效應(yīng)直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，通過抗體抑制免疫檢查點(diǎn)受體，重新激活T細(xì)胞的免疫治療也改變了腫瘤治療方式。代表性藥物包括CTLA-4抑制劑Ipilimumab，阻斷CTLA-4與B7的結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化。程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及其相關(guān)配體（PD-L1）也是單克隆抗體靶點(diǎn)，靶向PD-1的藥物包括pembrolizumab、nivolumab、cemiplimab和dostallimab，靶向PD-L1的藥物包括atezolizumab、avelumab和durvalumab。其他的免疫檢檢查點(diǎn)分子包括LAG-3、TIM-3和TIGIT，靶向這些免疫檢查點(diǎn)的單克隆抗體藥物正在開展臨床試驗(yàn)評估。

另一類針對共刺激性檢查點(diǎn)（CD27、CD40、OX40、GITR、ICOS等）激動性抗體藥物也在緊鑼密鼓地開發(fā)中。與開發(fā)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相比，激動性單克隆抗體需要考慮更多的因素，例如，F(xiàn)c聚集的結(jié)合方向是影響單克隆抗體誘導(dǎo)強(qiáng)效受體激動能力的重要變量。應(yīng)謹(jǐn)防免疫細(xì)胞激活導(dǎo)致嚴(yán)重毒性（例如，細(xì)胞因子釋放綜合征）的風(fēng)險(xiǎn)，以避免出現(xiàn)2006年用CD28超級拮抗劑TGN 1412觀察到的嚴(yán)重不良事件。

抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）是腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展最快的一類藥物。ADCs的作用機(jī)制結(jié)合了抗體的靶向性和強(qiáng)效細(xì)胞毒性有效載荷，能更有效和更具選擇性地根除癌細(xì)胞，同時(shí)減少毒副作用。ADCs在多個(gè)癌種中顯示出有效的抗腫瘤活性，未來臨床應(yīng)用前景廣闊。

ADCs由靶向特異性抗原的抗體與有效載荷（如小分子細(xì)胞毒藥物）通過連接子偶聯(lián)而成。理想的ADCs藥物在血液循環(huán)中應(yīng)保持穩(wěn)定性和完整性，精準(zhǔn)地結(jié)合腫瘤細(xì)胞靶抗原，到達(dá)治療目標(biāo)，并最終在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放有效載荷。ADCs的最終臨床效果和安全性受多種因素影響，包括靶抗原的選擇性、抗體、細(xì)胞毒有效載荷、連接子以及偶聯(lián)方式。

抗體負(fù)責(zé)靶向遞送有效載荷，并與腫瘤細(xì)胞表面靶抗原（如CD33、CD22或CD30等）特異性結(jié)合；有效載荷通常是細(xì)胞毒化療藥物，目前大多數(shù)ADC常用的有效載荷包括微管蛋白抑制劑、DNA損傷劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶?抑制劑等，經(jīng)內(nèi)吞釋放至細(xì)胞質(zhì)；可裂解或不可裂解連接子，將有效載荷和抗體重鏈相連接。

用于實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的ADC靶點(diǎn)特征不同。實(shí)體瘤抗體靶點(diǎn)主要是能夠?qū)DC快速內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞過表達(dá)表面蛋白。例如，HER2蛋白在多種實(shí)體瘤中擴(kuò)增或過表達(dá)，ADC藥物ENHERTU靶向作用于HER2，獲批用于無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌。血液系統(tǒng)腫瘤中，局限于髓系細(xì)胞表面的譜系限制抗原，具有降低對正常上皮組織毒性的優(yōu)勢。例如，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）靶向CD22的奧英妥珠單抗。既往主要通過腫瘤和健康組織間差異表達(dá)RNA篩選ADC靶點(diǎn)；然而，越來越重視通過蛋白質(zhì)組學(xué)方法鑒定可作為靶點(diǎn)的細(xì)胞表面抗原，且可發(fā)現(xiàn)重要的功能性靶點(diǎn)。

腫瘤抗體治療靶點(diǎn)及作用機(jī)制

已獲批用于臨床的抗體和ADC作用模式。說明直接殺傷癌細(xì)胞（抑制致癌信號、直接細(xì)胞毒性、ADC和靶向放射性核素）和間接免疫依賴作用（免疫檢查點(diǎn)抑制、抗體片段、BiTE、T細(xì)胞激動劑和免疫細(xì)胞因子）

經(jīng)批準(zhǔn)的ADC攜帶的有效載荷包括三大類機(jī)制：（1）引起DNA雙鏈斷裂，如calicheamicin和吡咯并苯二氮雜卓；（2） 微管抑制劑，如美登素類(maytansinoids)和甲基澳瑞他汀類(auristatins)；（3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，例如SN-38和DXd。有效載荷抗體藥物偶聯(lián)比基于靶點(diǎn)特征和腫瘤生物學(xué)。

了解特定有效載荷的作用機(jī)制，以及識別敏感性和耐藥性的生物標(biāo)志物，可能有助于識別提高治療指數(shù)和/或克服耐藥性的合理組合。

不同于全長IgG抗體，抗體片段分子質(zhì)量小，血清半衰期較短，組織分布主要特異性強(qiáng)?？贵w片段特別適合于治療窗口小、不良事件風(fēng)險(xiǎn)高的適應(yīng)癥或靶點(diǎn)，其半衰期短、更安全，可快速清除治療藥物，控制不良事件。根據(jù)這一邏輯，抗體片段的主要應(yīng)用領(lǐng)域包括作為細(xì)胞毒或放射藥物載體，及用于雙特異性T細(xì)胞接合器 (BiTE)。

BiTE 將兩個(gè)重組抗體結(jié)合表位 [單鏈可變片段 (scFv)] 與連接蛋白結(jié)合，通過特定的細(xì)胞表面分子將患者的自體 T 細(xì)胞受體復(fù)合體CD3ε與腫瘤表達(dá)的抗原連接起來，形成免疫突觸，即抗原和抗體這兩種分子連接時(shí)存在的空隙，促進(jìn)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。

T細(xì)胞激活或可導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，包括細(xì)胞因子釋放綜合征（也稱“細(xì)胞因子風(fēng)暴”）和神經(jīng)毒性，如免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。而BiTE半衰期短的優(yōu)勢可用于此類不良事件管理，但因需要長期持續(xù)輸注，BiTE也可能產(chǎn)生給藥負(fù)擔(dān)過重的情況。Blinatumomab作為首個(gè)BiTE技術(shù)藥物，是免疫治療藥物發(fā)展的里程碑。自2014年首次加速批準(zhǔn)用于治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）以來，一直是唯一獲批的BiTE技術(shù)藥物。

類TCR抗體是近年來逐漸興起，且具有巨大潛力的一類免疫治療大分子，類 TCR 抗體構(gòu)建的雙特異性T細(xì)胞接合器分子或者嵌合抗原受體（CAR-T）細(xì)胞，能夠有效殺傷靶細(xì)胞。

類 TCR 抗體可以識別 MHC 呈遞的抗原，抗原的種類不局限于細(xì)胞表面蛋白，可以是胞內(nèi)蛋白、也可以是突變的新抗原（neo-antigen）。只要能被 MHC 呈遞，就能找到類 TCR 抗體對其進(jìn)行特異識別，從而豐富靶抗原庫。擁有抗體的優(yōu)良成藥性、以及較長的半衰期，同時(shí)兼具 TCR 獨(dú)有的識別細(xì)胞內(nèi)抗原的特性。

放射免疫偶聯(lián)藥物（RIC）是一類新興的癌癥靶向治療方法。不同于傳統(tǒng)放療，RIC將放射性核素標(biāo)記抗腫瘤抗體注入體內(nèi)，利用抗體與相應(yīng)的腫瘤抗原特異性結(jié)合的靶向作用，把放射性核素帶到腫瘤部位。與ADC類似，與腫瘤抗原特異性結(jié)合的可以是抗體或衍生物（例如Fabs、scFvs和微型抗體）、肽或小分子配體。與ADC的鏈接子不同，RICs通過螯合劑非共價(jià)捕獲放射性核素，而不是連接子。螯合劑和放射性核素一起構(gòu)成有效載荷。與ADC相似的是，靶抗原保證了放射性核素選擇性遞送至腫瘤細(xì)胞，同時(shí)避免對健康器官和組織的全身毒性。

兩類主要的放射性核素包括α粒子和β粒子，其作用機(jī)制為誘導(dǎo)DNA損傷，其中β-粒子主要誘導(dǎo)單鏈DNA斷裂，而α-粒子能量較高，主要誘導(dǎo)雙鏈DNA損傷。RIC中常用的β-放射性核素包括¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y和¹³¹I，其半衰期約為3-8天。常見的α-放射性核素包括²²⁵Ac、²¹²Bi和²²⁷Th，半衰期為10-18天。

β和α RIC都顯示了較好的臨床前景，有兩種β療法獲批，BEXXAR（¹³¹Y-抗CD20 tositumumab）和ZEVALIN（⁹⁰Y-抗CD 20 ibritumomab）?；?span style="color: rgb(49, 39, 131);">¹⁷⁷Lu-PSMA-617在前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性轉(zhuǎn)移性去勢耐藥前列腺癌III期臨床試驗(yàn)（NCT03511664）中令人驚艷的結(jié)果，于2022年獲FDA批準(zhǔn)。越來越多的α放射性核素在開展臨床試驗(yàn)。

盡管天然人IgG單克隆抗體改變了腫瘤治療方式，但抗體結(jié)構(gòu)的工程化改造，有望擴(kuò)展臨床適用癥。Rc結(jié)構(gòu)域糖基化改造是最常見的一種方式。早在2002年就證明了，通過改善非巖藻糖基化Fc與FcγRIIIa在NK細(xì)胞上的結(jié)合，可以增加IgG1抗體的ADCC。因這一策略需要構(gòu)建專用的CHO細(xì)胞系，一度影響了這一領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)程。隨著CRISPR–Cas9基因編輯等手段的廣泛應(yīng)用，有望克服這一瓶頸。

Tafasitamab是一種靶向CD19的新型人源化Fc增強(qiáng)單克隆抗體，其Fc結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了修飾（包含2個(gè)氨基酸取代S239D和I332E），通過提高對效應(yīng)細(xì)胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP），從而改善腫瘤細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵機(jī)制。臨床前模型研究中，tafasitamab已被證實(shí)通過結(jié)合CD19可誘導(dǎo)癌細(xì)胞直接凋亡。用于乳腺癌治療的靶向HER2margetuximab也是基于Fc結(jié)構(gòu)域改造提高親和力的抗體藥物。增強(qiáng)對抑制性FcgRIIb受體親和力的修飾，亦有利于提高激動性抗體的活性，如與DR5、OX40、41BB和CD40結(jié)合的抗體，可增加抗原的表達(dá)。

除IgG單克隆抗體外，非IgG同種型亦取得一定進(jìn)展。例如，以五聚體或六聚體形式存在的IgM單克隆抗體，用于比較有挑戰(zhàn)性的靶標(biāo)，如糖脂和聚糖，或多價(jià)結(jié)合靶標(biāo)，例如死亡受體。一個(gè)潛在的缺點(diǎn)是，盡管是CDC的有效介質(zhì)，但不參與FcγRs，因此不介導(dǎo)ADCC或ADCP。IgA和IgE同種型提供了與效應(yīng)細(xì)胞的其他組合結(jié)合的可能性，因?yàn)樗鼈兣c不同于IgG的Fc受體相互作用，即FcαRI（在單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞上表達(dá)）和FcRεI/FcγRεII（在單細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞核上表達(dá)）。已知IgA、IgM和IgE抗體類與FcRn相互作用，因此與IgG相比血清半衰期短。盡管非IgG抗體在某些應(yīng)用中很有前景，但其臨床和商業(yè)成功可能需要工程化改造（例如，延長半衰期和增強(qiáng)可開發(fā)性）或確定特定適應(yīng)癥，以證明其相對于IgG類抗體的顯著優(yōu)勢。

自首個(gè)用于癌癥治療的單克隆抗體利妥昔單抗獲批以來，25年間，腫瘤抗體治療臨床應(yīng)用已經(jīng)成熟。雖然該領(lǐng)域長期以來一直以人IgG同型抗體為主，但現(xiàn)在正從天然抗體轉(zhuǎn)向高度工程化的抗體，包括抗體片段、抗體偶聯(lián)藥物、聚糖工程和蛋白酶激活抗體以及癌癥免疫治療。然而，即便高度工程化的抗體，單藥治療效果依然有限，凸顯了同時(shí)靶向多種細(xì)胞機(jī)制聯(lián)合策略的重要性。工程抗體聯(lián)合用藥及與小分子藥物和/或放療聯(lián)合，有望成為腫瘤治療變革的新路徑和方向。

參考資料

Zinn S, Vazquez-Lombardi R, Zimmermann C, Sapra P, Jermutus L, Christ D. Advances in antibody-based therapy in oncology. Nat Cancer. 2023 Feb;4(2):165-180. doi: 10.1038/s43018-023-00516-z. Epub 2023 Feb 20. PMID: 36806801.