原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBL）是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中的一個特殊亞型，上世紀(jì)80年代西方學(xué)者首先提出此概念，近年來對其認(rèn)識越來越深入，確定這是一種獨(dú)立的病種，不同于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤非特指型，前上縱隔腫塊是其突出臨床表現(xiàn)。國外報告其發(fā)病占NHL中2-3%，占彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的10%。但是我國南方3222例B細(xì)胞NHL中，PMBL僅占1%。30～40歲的較年輕患者多見，女性更多見，男女比例約1:2。近年來有一些性的進(jìn)展，有必要重新認(rèn)識該病，為臨床醫(yī)生的正確診治提供參考。
視頻：張偉京談我國老年淋巴瘤的診治
病理和預(yù)后
病理形態(tài)學(xué)鏡下有大量較大淋巴腫瘤細(xì)胞浸潤，可見到單核的R-S樣變異細(xì)胞。纖維增生較為常見，并有較細(xì)分隔化。免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞陽性表達(dá)B細(xì)胞抗原，主要包括CD19、CD20、CD22 和CD79a等；有一些轉(zhuǎn)化因子的陽性表達(dá)，包括PAX5,、BOB.1、Oct-2 和PU.1等；另外80%的患者Bcl-2陽性，常見CD30弱陽性表達(dá)，CD10不常見陽性，CD15和CD21陰性，sIg不表達(dá)。HLA I 類和II類抗原低水平表達(dá)或缺失。
常見的染色體變化包括+9p、+12q、+Xq、-1p、-3p、-13q、-15q、-17p等。NF-κB的激活和JAK/STAT6 通路的變化可能是發(fā)病的重要因素。一些腫瘤相關(guān)基因有不同的表達(dá)率，例如FIG1高表達(dá)，MAL 70%，BCL6 33%，TP53 和c-MYC均< 20%，CDKN2A 15%。基因芯片研究發(fā)現(xiàn)PMBL的基因表達(dá)譜更類似于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL），而與DLBCL差別較大。通過基因?qū)W研究，目前認(rèn)為胸腺B細(xì)胞發(fā)生惡變有兩個主要發(fā)展方向，其一是發(fā)生原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤，另一個方向是發(fā)生結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤，少數(shù)情況介于兩者之間，成為灰區(qū)淋巴瘤。PMBL與DLBCL相比，其PFS和OS均優(yōu)于DLBCL，但是有研究顯示利妥昔單抗的應(yīng)用可能縮小這種差異。
表1. 426例PMBL病人的臨床特征
臨床特征
發(fā)生例數(shù)或比例
男：女
165:261
年齡：中位年齡
32歲
年齡范圍
13-87歲
>60歲
5%
B組癥狀
182
LDH異常
280
PS評分 < 2
85%
> 2
15%
縱隔受累
100%
腹部受累
50（12%）
大腫塊
351（83%）
IPI 和 aaIPI 在PMBL 的預(yù)后預(yù)測方面的作用較為有限。主要是因為該病年齡分布于30-40歲區(qū)間多見，病變通常局限于縱膈，50%的患者為IPI低評分。Zinzani PL等根據(jù)其臨床病例多因素分析認(rèn)為年齡增大、男性、全身情況差、進(jìn)展期、誘導(dǎo)化療是影響OS的獨(dú)立因素，據(jù)此其提出的三個不良預(yù)后因素為男性、全身情況差、進(jìn)展期病情。其研究還顯示IPI 0-1分的患者預(yù)后優(yōu)于IPI >2的患者。英國British Columbia研究所的一項研究認(rèn)為年齡大于40歲、血清LDH水平兩倍于正常上限和全身狀況評分 >2分是該病的主要不良預(yù)后因素。Rieger等一項824例包括PMBL和DLBCL的研究顯示，其主要不良預(yù)后因素是aaIPI分?jǐn)?shù)>1、大腫塊和是否用利妥昔單抗治療。但關(guān)于生存情況兩種疾病間沒有明顯差異，可能和應(yīng)用利妥昔單抗有關(guān)。
PMBL的一線治療
初治PMBL患者的一線治療原則應(yīng)該是以化療和靶向治療為主，輔以放療，必要時給予造血干細(xì)胞移植治療。一線化療方案的選擇至關(guān)重要。盡管人們做了很多嘗試和研究，但是到目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)方案。
一線治療選擇CHOP還是第三代化療方案？由于人們在應(yīng)用CHOP方案治療DLBCL中獲得了較為豐富的成功經(jīng)驗，因此也將此經(jīng)驗移植到PMBL中，但是結(jié)果并不理想，長期生存率約40%。所謂第三代化療方案是指MACOP-B、VACOP-B、ProMACE/CytaBOM等化療強(qiáng)度強(qiáng)于CHOP的方案。Lazzarino M等回顧性分析138例初治PMBL，用第三代方案MACOP-B與CHOP方案進(jìn)行治療對照研究，在低危組的CR/CRu率上第三代方案均明顯高于CHOP方案組，分別為83.8%和51.5%（p<0.0001），中/高危組CR/CRu率分別為66.6%和50%（n.s.）。兩組長期總生存率分別為73%和36%（p<0.01）。IELSG 2002年回顧性研究了426例初治的PMBL，共277例應(yīng)用第三代化療方案，包括MACOP-B (n = 204), VACOP-B (n = 34) 和ProMACE CytaBOM (n = 39)方案。應(yīng)用CHOP方案105例，另外44例應(yīng)用自體造血干細(xì)胞移植治療(ASCT)。結(jié)果顯示在總生存方面以ASCT組最佳，第三代方案組其次，但生存曲線兩者較為接近，均明顯高于CHOP組（p<0.0001）。上述研究顯示第三代化療方案較CHOP方案有優(yōu)勢。但是缺少大組病例的前瞻性對照研究結(jié)果。
利妥昔單抗應(yīng)用于DLBCL獲得了成功，提高了該病的遠(yuǎn)期生存率。應(yīng)用于PMBL是否可以獲得良好的療效？THEODOROS P. V等2012年報告了121例PMBL的一項回顧性研究顯示，R-CHOP的5年FFP 81%，EFS 80%，OS 89%；而對照組CHOP方案為FFP 48%，EFS 47%，OS 69%，兩組結(jié)果比較均有非常顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。MInT 研究是一項前瞻性隨機(jī)對照研究，共714例患者入組，其中PMBL 77例，DLBCL 557例。PMBL患者中化療+利妥昔單抗組與單純化療組的CR/Cru率分別是80%和54%（p=0.015），DLBCL患者兩組分別是86.9%和71.6%（p<0.001），似乎利妥昔單抗對提高完全緩解率的作用PMBL強(qiáng)于DLBCL，但兩者生存曲線比較沒有統(tǒng)計學(xué)差異。該項研究是多中心前瞻性對照研究，遺憾的是PMBL的樣本較小?？傊?，盡管有些研究顯示含利妥昔單抗的化療方案明顯優(yōu)于單純相似化療方案，但是仍然缺少大樣本的前瞻性對照研究結(jié)果。
R-CHOP方案和第三代化療方案療效均優(yōu)于單純CHOP方案，但是這兩者之間誰更優(yōu)是我們想知道答案的問題。Savage等報告了一個回顧性研究結(jié)果，128例PMBL患者分為3組，R-CHOP組18例，MACOPB /VACOPB組47例，CHOP組63例。結(jié)果顯示3組5年OS分別為82%、87%和71%。R-CHOP組和MACOPB /VACOPB組之間OS沒有明顯差異，但是均優(yōu)于CHOP方案組（p=0.048）。因此，有學(xué)者應(yīng)用利妥昔單抗+第三代化療方案希望進(jìn)一步提高生存率。2009年Zinzani等報告了45例PMBL患者的單臂回顧性研究結(jié)果。他應(yīng)用MACOP-B/VACOP-B plus 利妥昔單抗+放療（RT），CR 80% 5yOS 80%,5yRFS 88% 。生存情況沒有明顯好于單純第三代化療方案，但應(yīng)該進(jìn)行隨機(jī)分組對照研究。令人興奮的是2013年NCI報告的一項前瞻性非隨機(jī)對照研究，療效好于以往任何方案。該研究應(yīng)用含利妥昔單抗的R-DA-EPOCH方案治療51例PMBL，5年EFS 93%，OS 97%；文中比較了Stanford 大學(xué)回顧性研究的結(jié)果，同樣應(yīng)用R-DA-EPOCH方案治療 16例，5年EFS 100%，OS 100%；歷史對照DA-EPOCH 方案治療 18例，5年EFS 67%，OS 87%，與前瞻性研究組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（p = 0.007 和 p = 0.01），提示加利妥昔單抗有優(yōu)勢。這項研究化療后沒有做鞏固放療。但是，以往多項研究均顯示第三代化療方案化療后或ASCT后增加受累野照射（IFRT）可以提高CR率和遠(yuǎn)期生存率。但是也有一項回顧性對照研究顯示無論是R-CHOP或CHOP方案治療后加或不加IFRT，其5年FFP和OS均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。因此，關(guān)于放療仍然需要進(jìn)一步研究，特別是應(yīng)用利妥昔單抗后放療的作用尚待研究。
關(guān)于自體造血干細(xì)胞移植治療
對于高危PMBL一線開展ASCT已經(jīng)有一些研究，并取得初步療效。Hamlin 的回顧性對照研究顯示ASCT組EFS優(yōu)于CHOP樣方案組，與NHL-15的大劑量化療組相似（G-CSF支持），在總生存上ASCT組沒有顯示明顯優(yōu)勢。Rodríguez報告71例高?；颊?，經(jīng)過化療后CR率為49%，PR32%，行ASCT后提高CR率到 75%。CR1患者4年OS 84%，PFS 81%；而PR1組的4年OS 49%，PFS 42%，難治患者行ASCT后生存情況仍然很差。因此作者建議高?；颊呋熀筮_(dá)CR或PR1 ，應(yīng)考慮行一線行ASCT，難治患者預(yù)后不好，應(yīng)考慮其他治療方法。但是，目前尚缺乏大足病例的前瞻性隨機(jī)隨找研究結(jié)果。
小結(jié)
PMBCL是DLBCL的一個獨(dú)立亞型，具有不同的臨床病理特征和預(yù)后。IPI對于該病預(yù)后判斷有局限性，其他預(yù)后體系值得參考。目前該病還沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，單純CHOP方案的療效并不滿意，R-CHOP可提高療效。第三代化療方案療效優(yōu)于CHOP方案，與R-CHOP方案相似，但后者的毒副作用會小些，第三代化療方案聯(lián)合利妥昔單抗是否進(jìn)一步改善生存尚需進(jìn)一步研究。R-DA-EPOCH和DA-EPOCH方案的應(yīng)用值得關(guān)注。放射治療可以改善單純化療的療效，但是化療聯(lián)合利妥昔單抗治療后放療的作用仍需進(jìn)一步研究。ASCT可能改善高危CR1和PR1患者的生存情況，對難治復(fù)發(fā)患者的生存狀況改善并不滿意，但總體上相關(guān)研究仍然不夠充分。總之，針對PMBCL不同情況還應(yīng)該更廣泛的開展大組病例的前瞻性隨機(jī)對照研究。
作者：張偉京 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院
