T細胞淋巴瘤（TCL）是一組分子生物學上異質性強，發(fā)病機制尚未完全闡明且預后較差的T細胞惡性克隆增殖性疾病,關于TCL的發(fā)病機制目前尚不完全清楚，近年來隨著對TCL的生物學表現(xiàn)、細胞遺傳學以及分子生物學研究的不斷深入，TCL的治療等方面取得了一系列新進展，本文重點討論TCL近年來的治療進展。
ASH-T細胞淋巴瘤的研究進展
◎紀濛濛 趙維蒞 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院血液內科
以蒽環(huán)類藥物為基礎的治療方案
目前TCL的治療主要是以CHOP方案為基礎。使用CHOP方案T-NHL的CR率差異很大。除了ALK+ ALCL和一些分期早、腫瘤體積小的某些類型預后較好外，其余的5年生存率＜30%。在CHOP方案中加入依托泊苷或將周期縮短到2周能否有效改善TCL的療效尚不確定。
Iriyama等對28例初治TCL患者進行了加大劑量的CHOP方案即double-CHOP方案，CR率為68%，達到CR的患者中10例進行了自體移植，7例接受了大劑量MTX，5年OS和DFS分別為63%和40%。Salamoon M等對25例TCL患者進行了6個療程的ACEP方案，隨后進行了4個療程異環(huán)磷酰胺治療，5年OS率達88%，提示ACEP+異環(huán)磷酰胺的方案是治療TCL患者的較好選擇，但仍需進一步評估患者是否能夠耐受該化療方案的副作用。
大劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植
TCL常規(guī)化療通常療效較差，促使很多研究探索將造血干細胞移植作為一線鞏固治療，一些回顧性研究結果令人鼓舞。
自體干細胞移植（ASCT）
一項對36例非初治TCL進行ASCT的研究顯示，3年OS和PFS分別為39%和32%。GEL-TAMO實驗組評估了37例在CR1期就進行ASCT的高危TCL患者，5年OS和PFS分別為80%和79%。之后，該實驗組評估了74例在CRI期進行ASCT的高危TCL患者，ALCL患者5年OS率和PFS率分別為84%和80%，而非ALCL患者分別為6l%和55%。
2013年美國NCCN指南推薦ASCT作為除ALK+ ALCL外其他組織學亞型患者CR1期的首選，ALK+ALCL預后較好，不推薦進行CR1期移植，但具有高IPI評分的患者例外，移植前疾病狀態(tài)是療效預測的主要指標。
異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）
最近有資料表明，allo-HSCT作為復發(fā)或難治性TCL的二線治療可能有效。DoderoA開展的一項Ⅱ期臨床試驗對52例復發(fā)或難治性TCL患者在低劑量預處理后進行異基因移植的療效進行研究，3年的OS和PFS分別是50%和40%。
新藥治療
抗CD30單抗
抗CD30單抗SGN-30可靶向作用于CD30抗原治療CD30+ TCL，為了增強CD30靶向治療的效率，將潛在抗微管蛋白藥物即單甲基auristain E（MMAE）通過一種可裂解蛋白酶的連接物附著到抗CD30單克隆抗體上，從而產生一種實驗性抗體-藥物共軛體（ADC）brentuximab vedotin （SGN-35）。ADC與淋巴瘤細胞表面的CD30抗體結合，形成的ADC-CD30復合物被溶酶體識別降解，引起MMAE的釋放，MMAE通過與微管蛋白結合，使細胞內微管崩解并誘導細胞周期停滯，從而誘導表達CD30的腫瘤細胞凋亡。Barbara Pro等開展了一項治療復發(fā)或難治性ALCL的Ⅱ期多中心臨床試驗NCT00866047，Brentuximab vedotin 的用法為1.8 mg/kg，靜脈滴注30分鐘，每三周重復， ORR為86%，其中CR率57%、PR率29%。達到OR和CR的中位時間分別是12.6月和13.2月。周圍神經病變是最常見的不良反應，發(fā)生于41%的患者。研究表明brentuximab vedotin （SGN-35）可使大部分復發(fā)難治患者達到OR，過半數(shù)達到CR，現(xiàn)FDA已批準brentuximab vedotin （SGN-35）用于對既往至少一次多藥聯(lián)合化療失敗的全身型ALCL患者的治療。
NF-kB信號通路抑制劑
NF-kB是介導惡性T細胞轉化、耐藥、凋亡的重要因子。蛋白酶體抑制劑硼替佐米通過蛋白酶介導？-銀蛇環(huán)毒素的一種多肽（IkBa）降解，控制NF-kB活性，可抑制ATLL細胞的增殖并誘導調亡，硼替佐米聯(lián)合多柔比星或依托泊苷導致更明顯的生長抑制。Won Seog Kim等人進行了針對Ⅲ/Ⅳ期TCL淋巴瘤患者的多中心、二期臨床實驗，硼替佐米與CHOP方案聯(lián)用治療46例初治TCL患者，ORR為76%，CR率65%，3年 OS為47%， 3年PFS為35%。3到4級的白細胞減少是最常見的毒性反應。
VEGF單抗
血管內皮細胞生長因子（VEGF）在幾種TCL亞型患者中過度表達，特別是AITL和PTCL-NOS，所以這為微環(huán)境治療T細胞淋巴瘤提供了可能。美國ECOG進行了一項Ⅱ期 臨 床 研 究 E2404，采 用 抗VEGF單 抗（貝 伐 單 抗）聯(lián)合CHOP方案作為一線治療。 ORR達90%，CR率達49%，1年PFS率為44%，達到PFS和OS的中位時間分別為7.7和22個月。此聯(lián)合方案雖能達到較高的OS，但毒性反應較重，所以還需要進一步改進治療方案以期達到更好的治療效果。
阿侖珠單抗
阿侖珠單抗（Alemtuzumab）是一種人源化的CD52單克隆抗體。CD52表達于正常的T、B淋巴細胞膜表面，而惡性T細胞表面較正常淋巴細胞高表達CD52，在T幼淋巴細胞白血?。═-PLL）表達最多。一項阿侖珠單抗聯(lián)合CHOP方案初治24例T-PLL患者的研究中，17例達CR，l例達PR，6例進展。在5～42個月的隨訪后，14例仍存活，9例死于疾病進展，l例在化療后第198天仍處于CR，但死于肺炎。因此，阿侖珠單抗治療T-PLL具有較高的CR率。歐洲HOVON一項阿侖珠單抗聯(lián)合CHOP方案初治20例年齡大于65歲的TCL患者，ORR達90%，2年OS和PFS分別為55%和27%，其復發(fā)率較高，且阿侖單抗治療有明顯的血液學毒性和感染并發(fā)癥，包括機會性感染致患者死亡。
HDAC抑制劑
①vorinostat：一項伏立諾他（vorinostat）的Ⅱ期臨床試驗的結果顯示，其對復發(fā)的皮膚TCL （CTCL）有效。從而成為獲FDA通過的第1個HDACi。其他用于晚期患者的HDACi包括縮酚酸肽和MGCD0103已經被證實對白血病、淋巴瘤、實體瘤有療效。②Romidepsin：2010年FDA批準羅咪地辛用于治療既往已接受至少一次全身治療的CTCL患者。Ⅱ期臨床試驗治療復發(fā)和耐藥皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）患者，ORR為34%，中位反應期15個月。隨后在復發(fā)和耐藥的TCL患者的研究中觀察到ORR為39%。羅咪地辛ⅡB期臨床試驗入組130例復發(fā)和耐藥的TCL患者，ORR為26%，CR率為15%。不良反應包括血小板減少、中性粒細胞減少和感染。
普拉曲沙（Pralatrexate）
一項復發(fā)或難治性TCL患者接受普拉曲沙治療的PROPEL臨床實驗顯示，ORR為29%，CR率11%，中位OS和PFS時間分別為14.5和3.5個月。不良事件包括血小板減少和黏膜炎。
核苷類似物藥物
①吉西他濱：Zinzani等報道39例MF和PTCL-NOS患者用吉西他濱預處理獲得較好的療效，在MF的CR率和PR率分別為16%和32%，在PTCL-NOS分別為30%和25%。Jidar等在一項多中心的回顧性研究中報道用吉西他濱治療23例晚期CTCL獲得較好的療效。在接受至少3個療程的16例患者中有10例獲得反應，僅5例完成第6個療程，其中4例仍然有較好的反應。不良反應主要為3或4度的中性粒細胞減少和嚴重感染。②苯達莫司?。╞endamustine）：一項多中心Ⅱ期臨床試驗（BENTLEY試驗）納入60例復發(fā)或難治性TCL患者評估該藥的療效，其中92%患者曾接受過CHOP或CHOP樣方案治療。苯達莫司汀治療6個周期后ORR為50%，CR率28%，中位OS和PFS時間分別為6.2和3.6個月。最常見的3或4級不良反應包括中性粒細胞減少、血小板減少和感染。
小結
總之，與B細胞淋巴瘤相比，TCL尚缺乏統(tǒng)一的治療標準，其療效仍不理想。在準確評價TCL的預后及闡明其發(fā)病機制方面尚需進一步研究，同時迫切需要前瞻性、多中心臨床試驗研究評價最有效的治療方案來提高TCL的治愈率。
來源：《腫瘤醫(yī)學論壇》
