王華慶教授
套細(xì)胞淋巴瘤是近年來倍受淋巴血液界關(guān)注的一類B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤亞型，該亞型無論在西方歐美國家還是我國的發(fā)病率均較低，僅占非霍奇金淋巴瘤的5%左右。臨床上該型淋巴瘤兼具惰性與高度侵襲性特征，且規(guī)范化治療后容易復(fù)發(fā)。近年來隨著以靶向治療為特色的新藥不斷出現(xiàn)，我們需要重新審視該型淋巴瘤的治療策略。本文僅就套細(xì)胞淋巴瘤的國際診療共識(shí)及新進(jìn)展進(jìn)行綜述。
分子生物學(xué)及遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，套細(xì)胞淋巴瘤具有標(biāo)志性的染色體異位，即t（11:14）（q12；32），導(dǎo)致Cyclin D1過度表達(dá)；同時(shí)轉(zhuǎn)錄因子SOX11過表達(dá)也是重要的診斷因子。此外，高Ki-67增殖指數(shù)、P53基因突變和P16缺失也與套細(xì)胞淋巴瘤的侵襲性亞型高度關(guān)聯(lián)。形態(tài)學(xué)分類已確認(rèn)套細(xì)胞淋巴瘤有4種細(xì)胞學(xué)亞型，包括①小細(xì)胞亞型、②套區(qū)亞型、③彌漫亞型、④母細(xì)胞亞型。臨床上，根據(jù)Caballer D等的報(bào)告，套細(xì)胞淋巴瘤的中位發(fā)病年齡為67～70歲，其中男性更常見，男女比例為2.3-2.5:1。患者就診時(shí)大多數(shù)為III～I(xiàn)V期，90%表現(xiàn)為全身性淋巴結(jié)病變，骨髓浸潤和脾腫大較常見。30%-50%的患者出現(xiàn)結(jié)外器官受累，消化道、肝臟、乳腺、肺、皮膚、軟組織、唾液腺、眼眶、中樞神經(jīng)系統(tǒng)皆可累及。
應(yīng)用傳統(tǒng)方案諸如CHOP治療套細(xì)胞淋巴瘤，其中位總生存期（OS）不足3年；而高劑量方案如造血干細(xì)胞移植或應(yīng)用利妥昔單抗雖然延長(zhǎng)患者的生存，但近半數(shù)患者在治療后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，故新藥和新方案的研發(fā)仍然是腫瘤臨床工作者的課題之一。
截至目前，ESMO和NCCN尚未推出針對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤的診療指南。多數(shù)專家共識(shí)認(rèn)為，套細(xì)胞淋巴瘤應(yīng)采取分層治療的策略。對(duì)于初治套細(xì)胞淋巴瘤患者，如無癥狀可采取觀察等待的策略，并定期復(fù)查；對(duì)于有癥狀的患者，則分為高齡組（＞65歲）和年青患者兩組。高齡組推薦應(yīng)用R-CHOP方案，若有效可以美羅華維持治療。對(duì)于65歲以下的年青患者，以MIPI評(píng)估危險(xiǎn)因素，低危者仍沿用R-CHOP方案治療，但高危組則推薦Nordic方案（北歐淋巴瘤研究組方案，即R-maxiCHOP21與R-大劑量阿糖胞苷21交替），對(duì)于誘導(dǎo)治療達(dá)到完全緩解的患者進(jìn)行自體干細(xì)胞移植；復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者，推薦BVR方案（利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀+硼替佐米），ORR為71%，2年P(guān)FS為47%，有效者仍建議行自體造血干細(xì)胞移植。
2014年Dreyling M等報(bào)告，復(fù)發(fā)難治的套細(xì)胞淋巴瘤除使用BVR方案外，年輕患者也可采取R-DHAP方案治療，其他治療策略有異基因造血干細(xì)胞移植、放射免疫治療等。高齡患者可以考慮諸如BR，R-FC等方案。此外，近年多數(shù)新型研究集中到靶向治療方面，如替西羅莫司、硼替佐米、依魯替尼及來那度胺等。
硼替佐米
無論是美國或歐洲，循證醫(yī)學(xué)皆支持硼替佐米作為二線治療復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤。NCCN指南2014年第4版已將硼替佐米列為2A級(jí)證據(jù)?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米通過多種方式誘導(dǎo)套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的凋亡，如可以促進(jìn)促凋亡蛋白Noxa的活化，促進(jìn)活性氧簇ROS的生成，抑制NF-KB通路表達(dá)以及降低Cyclin D1的過表達(dá)等。多項(xiàng)II期研究已證明硼替佐米單藥的療效，見表1。
不良事件包括周圍神經(jīng)病變（13%）、疲乏、血小板減少、腹瀉及呼吸困難等，上述不良反應(yīng)均在可控范圍內(nèi)。對(duì)于復(fù)發(fā)難治的老年患者應(yīng)重視骨髓抑制所帶來的感染，必要時(shí)可應(yīng)用G-CSF預(yù)防性支持造血。硼替佐米的聯(lián)合方案也展示出較好的療效，見表2。
其中，我國學(xué)者參與的LYM3002國際多中心III期臨床試驗(yàn)，由瑞士Cavalli教授牽頭，在JCO在線發(fā)表（2014,5）。該研究選擇不適合干細(xì)胞移植的初治套細(xì)胞淋巴瘤患者，應(yīng)用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松聯(lián)合長(zhǎng)春新堿（R-CHOP）或聯(lián)合硼替佐米（VR-CAP）治療。即利妥昔單抗 375 mg/m2 d1，多柔比星 50 mg/m2d1，環(huán)磷酰胺 750 mg/m2 d1，潑尼松 100 mg/m2 po d1-5，聯(lián)合長(zhǎng)春新堿 1.4 mg/m2d1或硼替佐米1.3mg/m2，d1、4、8、11。結(jié)果：完全緩解率（CR+CRu）：VR-CAP組48%，R-CHOP組41%，P=0.075。至下次治療時(shí)間：VR-CAP組44.5月，R-CHOP組24.8月，P＜0.001。中位PFS：VR-CAP組30.7月，R-CHOP組16.1月，P＜0.001。但中位OS和4年OS尚未出現(xiàn)差異?；贗II期結(jié)果，2014年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)硼替佐米用于初治套細(xì)胞淋巴瘤的治療。
2015年NCCN套細(xì)胞淋巴瘤治療指南第二版中，對(duì)初治MCL的誘導(dǎo)治療除了Hyper-CVAD、NORDIC、RCHOP、RDHAP外，VR-CAP和苯達(dá)莫司汀聯(lián)合美羅華也列入其中。
苯達(dá)莫司汀
苯達(dá)莫司?。˙endamustine）作為抗淋巴瘤的有效藥物，近年來廣泛受到關(guān)注，它具有與環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)。單藥誘導(dǎo)治療，推薦劑量為90 mg/㎡，d1-2，每3～4周為1周期；聯(lián)合治療，苯達(dá)莫司汀劑量下調(diào)至60～70mg/㎡，d1-2，每3～4周為1周期。若患者合并肝腎功能不全，則需酌情減量。該藥物的毒副反應(yīng)包括：骨髓抑制、感染、輸注反應(yīng)、腫瘤溶解綜合征、皮疹等。
2013年柳葉刀雜志發(fā)表了Stil NHL 1-2003試驗(yàn)的結(jié)果。該研究對(duì)BR與R-CHOP方案治療CD20陽性的FL、CLL和老年MCL的療效進(jìn)行比較。結(jié)果：PFS方面，苯達(dá)莫司汀聯(lián)合美羅華優(yōu)于R-CHOP方案。對(duì)于套細(xì)胞淋巴瘤患者，BR組的PFS為35個(gè)月，而R-CHOP組僅為22個(gè)月，且BR組的毒性更低，該研究支持BR可作為MCL的一線治療方案。目前正在進(jìn)行的美國ECOG研究，對(duì)初治MCL患者應(yīng)用BR和BVR方案，即在BR方案基礎(chǔ)上加入硼替佐米（E1411研究）。而維持治療則在美羅華基礎(chǔ)上加入來那度胺，研究結(jié)果尚未公布。
Ibrutinib （依魯替尼）
在2014年ASH大會(huì)上，美國MD Aderson腫瘤中心的Michael Wang報(bào)告了依魯替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤的II期臨床試驗(yàn)。單中心入組50例MCL患者，其中Ibrutinib，每日560mg，連續(xù)口服28天；利妥昔單抗375mg/㎡，每周1次，共4次。見表3。
該研究結(jié)果提示美羅華聯(lián)合依魯替尼對(duì)復(fù)發(fā)難治性MCL高度有效；Ki-67＜50%的患者獲益更加明顯，且耐受性良好。
此外，來那度胺、Everolimus、Idelalisib、Vorinostat等靶向治療目前也在臨床試驗(yàn)中。
來源：《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》
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