黑色素瘤的治療在近十年來(lái)發(fā)生了翻天覆地的變化，尤其在無(wú)法手術(shù)根治的晚期領(lǐng)域，從以往的達(dá)卡巴嗪（DTIC）和IL-2一統(tǒng)天下，到近幾年小分子靶向藥物BRAF抑制劑、MEK抑制劑、免疫靶向藥物CTLA-4單抗、PD-1單抗等新藥相繼通過(guò)美國(guó)FDA審批，晚期黑色素瘤的治療理念在不斷變化。瘤體內(nèi)注射自18世紀(jì)90年代“免疫學(xué)治療之父”William Coley提出瘤體內(nèi)注射治療法以來(lái)，瘤體內(nèi)注射已經(jīng)歷了160多年的發(fā)展，數(shù)經(jīng)沉浮。尤其在近40余年中，研究者先后開(kāi)展將疫苗、細(xì)胞因子、質(zhì)粒、病毒、抗體、微球體、糖脂等應(yīng)用于瘤體內(nèi)注射的研究。而皮膚黑色素瘤由于轉(zhuǎn)移方式的特殊性以及既往可選藥物的局限性，一直是研究的重點(diǎn)。
皮膚黑色素瘤瘤體內(nèi)治療進(jìn)展
| 唐碧霞 崔傳亮 郭軍
| 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內(nèi)科
瘤體內(nèi)注射瘤體內(nèi)注射即通過(guò)向腫瘤局部病灶內(nèi)注射抗腫瘤藥物，殺滅注射部位的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，并可能引發(fā)局部或全身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生“旁觀者”效應(yīng)，對(duì)非注射部位的其它病灶包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶也發(fā)揮抗腫瘤的作用。
BCG（Bacillus Calmette-Guérin）
19世紀(jì)60～70年代，研究者對(duì)BCG用于黑色素瘤的局部注射治療投入了極大的興趣。據(jù)一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，151例患者行瘤體內(nèi)注射治療后，90%注射病灶和17%未注射病灶出現(xiàn)消退。另有個(gè)案報(bào)道顯示，一位晚期黑色素瘤患者存有64個(gè)皮內(nèi)轉(zhuǎn)移灶及肺轉(zhuǎn)移灶，在17個(gè)皮內(nèi)轉(zhuǎn)移灶接受BCG局部注射8個(gè)月后，未再出現(xiàn)新發(fā)病灶，17個(gè)注射病灶及其余47個(gè)未注射的皮內(nèi)轉(zhuǎn)移灶均消退，肺部轉(zhuǎn)移灶明顯縮小50%以上。提示瘤體內(nèi)注射BCG不僅有局部治療的作用，而且可以引發(fā)全身免疫反應(yīng)，引起遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的縮小甚至消失。
但是BCG注射會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、播散性結(jié)核甚至導(dǎo)致死亡等不良反應(yīng)。而E1673的Ⅲ研究結(jié)果顯示BCG用于黑色素瘤術(shù)后高?；颊叩妮o助治療并沒(méi)有帶來(lái)DFS或OS的獲益，超過(guò)2/3的患者在注射后局部出現(xiàn)膿腫。臨床無(wú)明確獲益，而注射后的副反應(yīng)顯著，使BCG逐漸失去研究者的關(guān)注。
IL-2及其它細(xì)胞因子
IL-2是一種糖蛋白，在機(jī)體的免疫應(yīng)答中有重要作用。
高劑量IL-2于1998年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于靜脈注射治療晚期黑色素瘤。有限的反應(yīng)率及極大的副反應(yīng)嚴(yán)重地限制了它的臨床應(yīng)用。但一些研究者嘗試將該藥作為瘤體內(nèi)注射藥物治療黑色素瘤，希望在降低藥物劑量從而減少副反應(yīng)的同時(shí)，能發(fā)揮局部甚至全身抗腫瘤的效果。Brett A Byers等對(duì)1980-2012年間將IL-2用于瘤體內(nèi)注射治療黑色素瘤的研究進(jìn)行薈萃分析，49項(xiàng)研究中符合進(jìn)一步研究標(biāo)準(zhǔn)（的共6項(xiàng)。共計(jì)2182個(gè)病灶和140例患者，病灶的CR率78%，PR 2.5%，患者的CR率達(dá)49.6%。但I(xiàn)L-2治療劑量和治療間期的差異導(dǎo)致反應(yīng)率的明顯不同。盡管有研究者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)提出將IL-2瘤內(nèi)注射規(guī)范化，但由于缺乏可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此尚并沒(méi)有得到廣泛認(rèn)可。
其它用于瘤體內(nèi)注射的細(xì)胞因子還包括IL-12、GM-CSF和IFN等。IL-12的II期研究中通過(guò)電穿孔技術(shù)將藥物注入病灶局部，該研究共入組29例移行轉(zhuǎn)移或M1a期患者，結(jié)果顯示 ORR 33%，CR率 11%，62%的患者非注射病灶在治療期間消退。目前該藥正在進(jìn)一步試驗(yàn)中。
PV-10
PV-10（10% rose bengal），是一種水溶性的氧雜蒽（xanthene）染料，曾用于靜脈注射診斷肝臟的功能，目前仍作為眼科的診斷工具。PV-10注射于腫瘤病灶后，聚集在腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi)，導(dǎo)致腫瘤迅速裂解，繼而可能會(huì)引發(fā)腫瘤特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Ⅱ期研究共入組80例Ⅲb期~Ⅳ期M1c期患者，ORR達(dá)51%，69%患者達(dá)到局部控制，中位起效時(shí)間為1.9個(gè)月，中位療效持續(xù)時(shí)間為4.0個(gè)月。491個(gè)病灶的ORR率58%。對(duì)42例患者觀察藥物的“旁觀者效應(yīng)”，非注射病灶26%達(dá)到CR，7%PR，17%SD。Ⅲ期患者OS超過(guò)12個(gè)月，Ⅳ期患者為6.5個(gè)月。目前正在進(jìn)一步開(kāi)展III期臨床研究，將PV-10和DTIC/TMZ對(duì)比，用于BRAF野生型免疫靶向治療失敗或不宜使用免疫靶向治療的患者。
Allovectin-7
腫瘤在進(jìn)展過(guò)程中，其MHC-I表達(dá)經(jīng)常發(fā)生改變，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生免疫逃逸的機(jī)制之一。Allovectin-7質(zhì)粒含有能編碼人白細(xì)胞抗原（HLA）-B7和β2微球蛋白的DNA序列，這正是MHC-I的組成成分。Allovectin-7有助于腫瘤細(xì)胞表達(dá)MHC-I分子，提高HLA-B27細(xì)胞毒T細(xì)胞的數(shù)目，從而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。
Ⅱ期研究入組133例Ⅲb～Ⅳ期M1b黑色素瘤患者，結(jié)果顯示ORR 11.8%，Ⅳ期患者中有21%出現(xiàn)旁觀者效應(yīng)。進(jìn)一步Ⅲ期AIMM試驗(yàn)入組Ⅲb～Ⅳ期M1b 黑色素瘤患者390例，2：1分組，分別接受A-7或DTIC/TMZ治療。結(jié)果顯示24周ORR實(shí)驗(yàn)組為 4.6%，對(duì)照組卻長(zhǎng)達(dá) 12.3%（P=0.010）。盡管和對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組療效持續(xù)時(shí)間略長(zhǎng)，但OS反而縮短（18.8個(gè)月vs 24.1個(gè)月，P=0.491）。宣告該藥物最終失敗。
溶瘤病毒 Talimogene Laherparepvec（T-VEC）
Talimogene Laherparepvec 是1型單純皰疹病毒來(lái)源的經(jīng)改良的溶瘤病毒，能選擇性在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，并產(chǎn)生GM-CSF，提高系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究,隨機(jī)給予T-VEC或GM-CSF治療。首要研究終點(diǎn)是持續(xù)有效反應(yīng)率。結(jié)果顯示T-VEC組DRR、總反應(yīng)率、OS均明顯超GM-CSF組。中位起效時(shí)間較對(duì)照組長(zhǎng)。中位療效持續(xù)時(shí)間尚未知曉。15%未注射病灶出現(xiàn)顯著的旁觀者效應(yīng)，縮小超過(guò)50%。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)Ⅲb期、Ⅲc期及IV期M1a患者的獲益較Ⅳ期M1b/M1c患者明顯，其原因可能與后兩組人群生存期短，T-VEC的系統(tǒng)性免疫作用尚未發(fā)揮，或者與藥物活化后的T細(xì)胞循環(huán)途徑有關(guān)。
該藥目前已送交美國(guó)FDA審批。T-VEC聯(lián)合其它藥物的治療也正在逐步開(kāi)展。T-VEC聯(lián)合Ipilimumab治療Ⅲb～Ⅳ期黑色素瘤的Ib期研究結(jié)果初步顯示，T-VEC聯(lián)合ipilimumab較其中任何一單藥報(bào)道的有效率更高，ORR達(dá)56%，DRR 44%，中位PFS為10.6個(gè)月。
CVA21 （CAVATAK）
CVA21 （CAVATAK） 是一種新型的、經(jīng)生物選擇具有溶瘤和免疫治療活性的Coxsackievirus A21病毒株。通過(guò)特異性的病毒衣殼和細(xì)胞表面的病毒受體相結(jié)合，病毒基因組脫殼穿入從而摧毀細(xì)胞。黑色素瘤細(xì)胞表達(dá)相應(yīng)的病毒受體較周圍正常組織明顯升高，有利于CAV21病毒進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。CAV21通過(guò)子代病毒的高效播散，迅速發(fā)揮生物學(xué)作用，溶解腫瘤細(xì)胞同時(shí)，也發(fā)揮旁觀者效應(yīng)。
Ⅱ期CALM研究結(jié)果顯示，21個(gè)患者的irPFS達(dá)到6個(gè)月，中位 irPFS 為4.2 mos。ORR達(dá)28.1%，超過(guò)6個(gè)月的持續(xù)反應(yīng)率為19.3%。中位反應(yīng)時(shí)間2.8個(gè)月， 1年生存率75.4%。隨訪至16.5個(gè)月，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和中位OS尚未達(dá)到。目前CVA21聯(lián)合其它藥物的研究也正在進(jìn)行中。
前景及展望
治療便捷、局部療效顯著、可同時(shí)誘導(dǎo)系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、局部及全身副反應(yīng)?。˙CG除外）等優(yōu)點(diǎn)，使瘤體內(nèi)注射的方法在黑色素瘤的治療領(lǐng)域逐漸擁有了一席之地。尤其在抗CTLA-4抗體及抗PD-1抗體研發(fā)成功掀起免疫治療研究熱潮的同時(shí)，瘤體內(nèi)注射的免疫學(xué)作用也進(jìn)一步受到研究者的關(guān)注。如何利用瘤體內(nèi)注射方法自身的優(yōu)點(diǎn)，將注射藥物與免疫靶向藥物、小分子抑制劑相聯(lián)合，是我們進(jìn)一步研究的方向。
來(lái)源：《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》
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