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病例簡介

患者，47歲，女性。

· PS：1分，新農(nóng)合，2015年6月18日以“咳嗽，頭痛、惡心、嘔吐2月” 為主訴首次入我院?；颊?015年4月始咳嗽、咳大量白粘痰，伴有頭痛、惡心、嘔吐，漸頻漸重，偶有噴射性嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，逐漸出現(xiàn)視物模糊、行走不穩(wěn)。

· 在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療效果不佳，到鄭大一附院查頭部MRI+MRV(2015年5月20日)未見異常。

· 河南省中醫(yī)一附院查 CEA(2015年6月9日)106.68 ng/ml，頭部MRI增強(qiáng)(2015年6月9日)右側(cè)額葉部分腦溝內(nèi)異常強(qiáng)化灶，不除外腦膜炎病變。

· 河南省人民醫(yī)院腰穿(2015年6月16日)測壓240 mmH2O：腦脊液見少數(shù)淋巴細(xì)胞及極少數(shù)圓形單核細(xì)胞，細(xì)胞輕度異型性。

· 為進(jìn)一步診療來我院。入院查體：T 36.8度，P 98次/分，R 20次/分，BP 150/95 mmHg，頸項(xiàng)強(qiáng)直。

入院輔助檢查

2015年6月19日腰穿：腦脊液壓力350 mmH2O。我院腦脊液病理(細(xì)胞學(xué))：見變性的異型細(xì)胞，癌不排除，見圖3、表1；河南省人民醫(yī)院病理科查腦脊液鏡檢：少數(shù)混合性炎性細(xì)胞及片團(tuán)狀、散在的異型上皮細(xì)胞，考慮轉(zhuǎn)移性腺癌不能排除。

2015年6月20日，我院支氣管鏡檢查(A000020472)：會厭、聲門正常，氣管環(huán)清晰，隆突變鈍，黏膜水腫；左總支氣管尚通，左肺上葉支氣管管口、下葉支氣管口、各段支氣管管口粘膜浸潤水腫，管腔狹窄(活檢、灌洗、刷片)；右總支氣管通暢，右肺上、中、下各葉、段支氣管管口通暢。免疫組化(圖4)：CK+，Vim-，CK5/6-，CK7+，Ki-67+60%，P63-，SyN-，LCA-，TTF-1+，NapsinA灶+。病理結(jié)果示腺癌。

入院診斷

1.原發(fā)性左肺腺癌腦轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移(cT2N2M1 IV 期)

2.癌痛

問題1：腦膜轉(zhuǎn)移的臨床診斷依據(jù)？

1. 腦膜轉(zhuǎn)移的臨床診斷及鑒別診斷依據(jù)

2. 癥狀：頭痛、脹、噴射性嘔吐

3. 體征：腦膜刺激征

4. 影像學(xué)證據(jù)：頭部MRI平掃+增強(qiáng)+flair序列

5. 生化：腫瘤標(biāo)志物升高？

6. 病理：腦脊液發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞、異型細(xì)胞

問題2：下一步治療？

1. 2015年6月23日第一周期化療 培美曲賽+卡鉑

2. 腰穿測壓 340 mmH2O

3. 鞘內(nèi)注射地塞米松5 mg，甲氨喋呤15 mg，每周2次

4. 脫水降顱壓、止痛(羥考酮緩釋片40 mg q12h)、營養(yǎng)支持治療

5. 分子病理診斷(EGFR)擴(kuò)增曲線

EGFR 19外顯子高豐度突變，18、20、21外顯子檢測范圍內(nèi)未見突變。ALK融合蛋白(VentanaIHC)陰性。故對診斷做出以下修正。

修正診斷

1.原發(fā)性左肺腺癌腦轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移(cT2N2M1Ⅳ期) EGFR 19外顯子高豐度突變、ALK融合蛋白陰性；

2.癌痛

治療

Fast-actⅡ模式插入“吉非替尼片”口服。1周期化療后療效評價為PR。一周期化療后評估：(1)肺部病灶PR，咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)；(2)腦部病灶縮小，但腦部相關(guān)癥狀無明顯緩解，持續(xù)惡心、嘔吐，視力進(jìn)行性下降，間斷測壓，維持在 240~360 mmH2O，每次腰穿放出腦脊液8~10ml后頭痛可緩解1~2天。

問題：腦部腫瘤控制良好，顱內(nèi)壓水平持續(xù)較高的原因？下一步治療？

2015年7月20日在神經(jīng)外科行“右側(cè)腦室腹腔分流術(shù)”。2015年7月31日，第二周期：培美曲賽+卡鉑，療效評價PR；2015年8月25日，第三周期：培美曲賽+卡鉑；2015年9月15日，第四周期：培美曲賽+卡鉑，療效評價PR。2015年10月4日 MRI平掃+增強(qiáng)(圖5)，腦部病灶較前明顯好轉(zhuǎn)。吉非替尼片持續(xù)口服，緩解中。目前視力較前好轉(zhuǎn)，治療前：指數(shù)—20 cm；治療后：指數(shù)—50 cm；未再出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭痛、頭暈癥狀。

注：視力指數(shù)：如果病人視力較差，距視力表1米仍看不清4.0視標(biāo)(最大的“E”)，可改用辨認(rèn)眼前手指的方法來測定視力，由遠(yuǎn)而近按照最初能看到手指數(shù)的距離，記錄視力、如靠近至5 cm仍不能看清手指數(shù)，則改為整手在眼前擺動，以30 cm到5 cm，記錄能看清手?jǐn)[動的距離。如不能辨別手動，則可在暗室用光投射于眼睛上，檢查有無光感和能否判斷光投射方向。如光感喪失為全盲。

思考

• 腦補(bǔ)知識點(diǎn)一：腦膜轉(zhuǎn)移癌易被誤診和漏診

腦膜轉(zhuǎn)移(LM)又稱腦膜癌病，是指惡性腫瘤細(xì)胞通過血行轉(zhuǎn)移、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、腦脊液種植播散至腦膜或鄰近腫瘤的直接侵犯腦膜的一種嚴(yán)重病變。由于LM的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，一般的常規(guī)檢查很難早期診斷，臨床上很容易誤診和漏診。近年來，隨著肺癌治療療效的提高，肺癌患者生存期的延長，以及新的醫(yī)學(xué)檢查手段不斷涌現(xiàn)，LM的發(fā)現(xiàn)率逐年增加，其臨床發(fā)現(xiàn)率約5%。

• 腦補(bǔ)知識點(diǎn)二：臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣

LM的臨床表現(xiàn)常因腫瘤細(xì)胞侵犯的部位不同而復(fù)雜多樣，缺乏特異性，與腦實(shí)質(zhì)、脊髓轉(zhuǎn)移引起的癥狀以及治療原發(fā)腫瘤出現(xiàn)的毒副反應(yīng)很難鑒別。我們在臨床上因部分患者自訴肩部、頸部疼痛進(jìn)行性加重而被確診為腦膜轉(zhuǎn)移。

腦膜轉(zhuǎn)移的主要臨床表現(xiàn)有3種：①腦實(shí)質(zhì)受累及腦膜刺激癥狀，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識朦朧、認(rèn)知障礙、癥狀性癲癇發(fā)作和肢體活動障礙等；②腦神經(jīng)受累癥狀，常見的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等，表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等；③脊髓和脊神經(jīng)根刺激癥狀，表現(xiàn)為節(jié)段性感覺缺損、肢體麻木、感覺性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙、神經(jīng)根性疼痛等。

• 腦補(bǔ)知識點(diǎn)三：診斷很困難

目前國內(nèi)診斷LM多采用以下標(biāo)準(zhǔn)：①明確的腫瘤病史；②有新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；③腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽性；④典型的核磁共振(MRI)影像學(xué)表現(xiàn)。凡具備①、②項(xiàng)加上③或④項(xiàng)即可診斷。但腦脊液的細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞仍是診斷LM的金標(biāo)準(zhǔn)。

腦脊液 腦膜轉(zhuǎn)移者的腦脊液常規(guī)檢查常會有白細(xì)胞數(shù)增多、蛋白質(zhì)增多、氯化物正?；蚪档?、葡萄糖降低等不特異表現(xiàn)，一些亞急性或慢性腦膜炎也可引起上述改變。在腦脊液中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞最具診斷價值，首次腰穿查到癌細(xì)胞的陽性接近50%，多次腰穿能使陽性率提高到為85%～90%。腦脊液中癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)原特異性烯醇化酶(NSE)和細(xì)胞角蛋白19片斷(Cyfra21-1)和其他腫瘤標(biāo)志物會明顯升高，有助于診斷。

影像學(xué)檢查 在LM的診斷中最有價值的影像學(xué)檢查是腦部MRI增強(qiáng)掃描，其典型表現(xiàn)可以分為4種類型：①腦積水：伴或不伴有腦膜或室管膜的強(qiáng)化；②硬腦膜-蛛網(wǎng)膜強(qiáng)化型：表現(xiàn)為顱骨內(nèi)板大腦凸面連續(xù)的、粗的弧線形強(qiáng)化，不延伸至腦溝內(nèi)；③軟腦膜-蛛網(wǎng)膜型：表現(xiàn)為腦表面連續(xù)的、可延伸至腦溝內(nèi)的細(xì)線狀或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化；④室管膜下強(qiáng)化。MRI增強(qiáng)掃描在腦膜轉(zhuǎn)移診斷中的特異性幾乎能夠達(dá)到100%，但其存在65%的假陰性率和10%的假陽性率。如感染性疾病、反應(yīng)性腦膜增厚和非感染性腦膜炎等疾病亦可引起腦膜異常強(qiáng)化。腦部CT增強(qiáng)掃描也可顯示腦膜或轉(zhuǎn)移病灶處強(qiáng)化作為參考，但常規(guī)平掃CT對腦膜轉(zhuǎn)移的診斷價值不大。

• 腦補(bǔ)知識點(diǎn)四：預(yù)后很差

肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后極差，各種臨床試驗(yàn)一般都把該類患者排除在外。目前LM治療手段主要包括保守治療、手術(shù)治療、放射治療、鞘內(nèi)化療、全身化療和分子靶向治療等，但療效并不理想，經(jīng)綜合治療后患者的中位生存期約4-6個月。治療的主要目標(biāo)是改善或穩(wěn)定神經(jīng)功能、延長生存時間、提高患者生活質(zhì)量。糖皮質(zhì)激素及脫水藥物能暫時緩解顱內(nèi)高壓癥狀。

手術(shù)常作輔助性治療措施，如肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高癥狀或腦室有擴(kuò)大時，可行側(cè)腦室-腹腔分流手術(shù)，以降低顱內(nèi)壓，緩解患者臨床癥狀。另外，可放置經(jīng)腦室Ommaya儲液囊進(jìn)而避免鞘內(nèi)化療所需的反復(fù)腰穿，通過Ommaya儲液囊增加給藥治療的頻率，維持腦脊液中化療藥物的治療濃度以提高治療療效。

放療不能有效治療整個蛛網(wǎng)膜下腔的轉(zhuǎn)移瘤，進(jìn)而影響臨床療效。全腦全脊髓放射治療易伴發(fā)嚴(yán)重的骨髓抑制，生存期并未得以延長，且易引發(fā)高病死率，目前臨床上已經(jīng)較少采取。

鞘內(nèi)化療可有效提高患者生存期，但鞘內(nèi)化療應(yīng)用的藥物是研究的重點(diǎn)。目前鞘內(nèi)化療可選擇的藥物很少，主要是甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌3種。由于鞘內(nèi)大劑量多次注射化療藥物，會產(chǎn)生較重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，反復(fù)腰穿亦會增加患者的心理負(fù)擔(dān)，且存在化學(xué)性腦膜炎及顱內(nèi)感染風(fēng)險。

全身化療可延長患者生存期，其作用比局部化療更加明顯。研究發(fā)現(xiàn)用順鉑、替尼泊苷、替莫唑胺、紫杉醇、培美曲塞等做全身化療時對腦膜轉(zhuǎn)移有效。

EGFR-TKI的分子量較小并可少量通過血腦屏障，EGFR-TKI對有EGFR基因敏感突變者常會在短期內(nèi)獲得明顯的療效。