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全國(guó)腫瘤登記中心近日發(fā)布2015年年報(bào)，年報(bào)顯示，肺癌在中國(guó)癌癥發(fā)病率與死亡率中均居首位，是對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。肺癌治療領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)及相關(guān)臨床研究是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的極致代表，從1997年表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）開始進(jìn)入臨床研究，到2004年首例表皮生長(zhǎng)因子受體阻滯劑（EGFRIs）——吉非替尼（gefitinib）應(yīng)用于臨床治療局部晚期/轉(zhuǎn)移的NSCLC；如今，用于治療晚期間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性NSCLC的克唑替尼（Crizotinib），以及治療晚期鱗狀細(xì)胞癌的抗PD-1的單抗（nivolumab）等針對(duì)特定群體基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的靶向藥物層出不窮，幫助晚期NSCLC患者獲得更長(zhǎng)的壽命和改善生活質(zhì)量。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

在非小細(xì)胞肺癌臨床診療中的應(yīng)用

◎張?zhí)m軍 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸外科

惡性腫瘤需要血液供應(yīng)才能維持其生長(zhǎng)和發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，以腫瘤供養(yǎng)血管網(wǎng)為靶點(diǎn)的藥物是提高腫瘤治愈率的一種新方法，可使腫瘤血管退化和再生抑制，從而剝奪腫瘤的氧供和營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的效果。2006年ASCO報(bào)道了貝伐珠單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ECOG 4599研究）結(jié)果，試驗(yàn)設(shè)計(jì)入組一線非鱗癌的晚期NSCLC，對(duì)照組采用美國(guó)常用的標(biāo)準(zhǔn)化療卡鉑+紫杉醇方案，治療組聯(lián)合貝伐珠單抗且在化療結(jié)束后貝伐珠單抗單藥維持至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，整體人群的OS顯著延長(zhǎng)，在肺癌治療的歷史上生存期首次超過(guò)了1年。死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了20%，這一歷史性的突破發(fā)表在2006年的NEJM上，并且這一結(jié)果取得了FDA適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。近五年，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）通路上靶向藥物運(yùn)用于ⅢB/Ⅳ期NSCLC二線治療Ⅲ期研究，大多還是得到了較為滿意的陽(yáng)性結(jié)果：針對(duì)VEGF的靶向藥物聯(lián)合培美曲塞或多西他賽，對(duì)比培美曲塞或多西他賽單藥化療，前者的PFS均較后者延長(zhǎng)；其次，雖然前者的OS均較后者延長(zhǎng)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異大多不明顯。

腫瘤免疫治療近年來(lái)備受關(guān)注，是腫瘤治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)。腫瘤免疫治療有望成為繼手術(shù)，化療，放療，靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一場(chǎng)革新。目前免疫方法已在非小細(xì)胞肺癌的治療中展示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并已有腫瘤免疫治療藥物獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。目前用于NSCLC的多種免疫治療方法就其作用原理可分為：針對(duì)腫瘤細(xì)胞、增加抗原識(shí)別/抗原提成、新型疫苗、針對(duì)T細(xì)胞檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)異常。

備受關(guān)注的二線NSCLC試驗(yàn)性免疫治療藥物巴維昔單抗（Bavituximab），就是免疫治療中針對(duì)腫瘤細(xì)胞的代表藥物，該藥已獲得FDA快速通道審評(píng)資格，代表巴維昔單抗朝著上市又邁進(jìn)了一步。巴維昔單抗是一種靶向磷脂酰絲氨酸（PS）的單克隆抗體，磷脂通常存在于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，該磷脂是高度免疫抑制劑，以致當(dāng)它翻轉(zhuǎn)時(shí)，會(huì)暴露在沿著腫瘤血管的腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞的外側(cè)，這樣可以躲避免疫檢測(cè)。癌癥治療增加了細(xì)胞表面的PS暴露，從而進(jìn)一步增加腫瘤環(huán)境的免疫抑制。巴維昔單抗靶向PS，同時(shí)阻斷這種免疫抑制劑信號(hào)，而且巴維昔單抗已經(jīng)被證明可以重新激活人體的免疫系統(tǒng)，恢復(fù)機(jī)體對(duì)腫瘤的識(shí)別和反應(yīng)能力。

2015年3月4日， Nivolumab被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的二線治療，該藥為抗程序性死亡受體1（anti-PD-1）抗體，該單抗的獲批運(yùn)用于二線治療晚期NSCLC，得益于兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究：CheckMate017和CheckMate057。CheckMate017是一項(xiàng)針對(duì)一線化療失敗后的肺轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。272例肺鱗癌患者被隨機(jī)分為接受標(biāo)準(zhǔn)的多西他賽二線化療或抗PD-1抗體藥物納武單抗的生物免疫治療。主要研究終點(diǎn)為OS。結(jié)果顯示該研究達(dá)到了主要的研究終點(diǎn)，多西他賽化療組的中位生存時(shí)間為6個(gè)月，而Nivolumab組的中位總生存時(shí)間達(dá)到9.2個(gè)月，提高了3個(gè)月；PFS為3.5個(gè)月 vs 2.8個(gè)月。有效率20% vs 9%。CheckMate057研究是一項(xiàng)針對(duì)一線化療失敗后的肺轉(zhuǎn)移性腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。582例肺腺癌患者被隨機(jī)分為接受標(biāo)準(zhǔn)的多西他賽二線化療或抗PD-1抗體藥物納武單抗的生物免疫治療。主要研究終點(diǎn)為OS。結(jié)果顯示該研究達(dá)到了主要的研究終點(diǎn)，多西他賽化療組的中位生存時(shí)間為9.4個(gè)月，而Nivolumab組的中位總生存時(shí)間達(dá)到12.2個(gè)月，也是整整提高了3個(gè)月；PFS為2.3個(gè)月 vs 4.2個(gè)月。有效率則為19% vs 12%。

2014年ASCO年會(huì)上報(bào)告的KEYNOTE-001研究結(jié)果，抗PD-1人源化抗體Pembrolizumab（MK-3475）作為晚期PD-L1陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療藥物，有穩(wěn)健的抗腫瘤作用。該項(xiàng)研究是一線治療晚期NSCLC擴(kuò)大隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，納入病例307例，主要研究終點(diǎn)為ORR，次要研究終點(diǎn)為免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)。KEYNOTE-001初治 vs 復(fù)治生存期評(píng)估見圖1。

目前針對(duì)中國(guó)人群的肺癌驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)日趨完善，驅(qū)動(dòng)癌基因的發(fā)現(xiàn)為腫瘤的分子靶向治療提供了有力的理論依據(jù)。對(duì)于肺癌驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)的技術(shù)同樣日新月異，傳統(tǒng)單靶點(diǎn)基因檢測(cè)手段已不能滿足臨床需要，目前的多基因檢測(cè)、下一代測(cè)序（NGS）可同時(shí)檢測(cè)基因突變、融合、擴(kuò)增等。相信隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步以及轉(zhuǎn)化研究的不斷深入，單基因檢測(cè)、多基因檢測(cè)、NGS檢測(cè)及未來(lái)新型檢測(cè)技術(shù)的相輔相成，肺癌的診斷及治療將真正進(jìn)入基因靶向時(shí)代。全球最大的癌癥基因信息數(shù)據(jù)庫(kù)——腫瘤基因組圖譜（TCGA），該數(shù)據(jù)庫(kù)試圖通過(guò)應(yīng)用基因組分析技術(shù)，將人類全部癌癥基因組變異圖譜繪制出來(lái)，并進(jìn)行系統(tǒng)分析，從該數(shù)據(jù)庫(kù)可見，肺鱗癌關(guān)鍵分子變異頻率達(dá)64%，肺腺癌為62%～78%。大數(shù)據(jù)技術(shù)的戰(zhàn)略意義不在于掌握龐大的數(shù)據(jù)信息，而在于對(duì)這些含有意義的數(shù)據(jù)進(jìn)行專業(yè)化處理。

未來(lái)，高質(zhì)量、高水準(zhǔn)的生物銀行是重大疾病基礎(chǔ)與臨床研究、藥物研發(fā)、臨床診治技術(shù)研發(fā)、健康（預(yù)測(cè)預(yù)防）研究與產(chǎn)業(yè)化的最重要環(huán)節(jié)、最寶貴資源，是功能基因組研究眾多重要基因、蛋白等科研成果快速產(chǎn)業(yè)化、應(yīng)用到臨床的重要保證。生物銀行驅(qū)動(dòng)下的生物醫(yī)學(xué)靶向治療必將極大促進(jìn)人類健康，大大延長(zhǎng)腫瘤患者PFS、OS；就目前靶向治療療效的臨床研究來(lái)看，全球驅(qū)動(dòng)基因研究只是冰山一角，但從ECOG 1594研究到肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）研究結(jié)果，晚期NSCLC患者的中位OS由7.4~8.1個(gè)月提高到3.5年，并且?guī)缀跛醒芯烤@示針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療不良反應(yīng)更輕，尤其是血液學(xué)毒性，患者耐受性更好，生活質(zhì)量明顯改善。

EGFR-TKI面臨的難題： 耐藥后如何處理？

如今，靶向治療已經(jīng)成為肺癌治療的主要手段之一，越來(lái)越多的局部晚期/轉(zhuǎn)移NSCLC患者受益于靶向治療。但是，在靶向藥物層出不窮的背后，耐藥問(wèn)題成了不可避免的問(wèn)題。分子靶向藥物是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，最后使其死亡來(lái)達(dá)到治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌發(fā)病機(jī)制是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的調(diào)控過(guò)程，各種特定的分子靶向藥物是針對(duì)癌細(xì)胞的某一種蛋白或某一個(gè)分子起作用，只能抑制腫瘤生長(zhǎng)的一條通路而已。當(dāng)一條通路受到抑制時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)不斷尋找“生路”，選擇其他通路合成自身生長(zhǎng)所需要的物質(zhì)，久而久之可使分子靶向藥物失去作用，即產(chǎn)生耐藥性。

當(dāng)前，應(yīng)用較為廣泛且療效較為明確的靶向藥物EGFR-TKI，已在EGFR突變型的晚期/轉(zhuǎn)移肺腺癌患者治療中，表現(xiàn)出極好的獲益。但幾乎所有患者遲早均要發(fā)生EGFR-TKI獲得性耐藥，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間只有6～12個(gè)月。而EGFR-TKI耐藥存在明顯的分子靶標(biāo)，即T790M和C-Met基因擴(kuò)增。對(duì)于一線使用EGFR-TKI治療進(jìn)展的患者，耐藥后該如何處理，臨床上面臨眾多困惑，尚無(wú)可靠且有效的治療措施。

2014年一項(xiàng)比較吉非替尼聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療治療一線吉非替尼進(jìn)展后EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的IMPRESS研究，是探索EGFR-TKI耐藥后應(yīng)對(duì)措施的典型臨床研究。研究結(jié)果表明TKI耐藥后繼續(xù)使用TKI同時(shí)聯(lián)合化療，并不優(yōu)于單純化療，未顯著延長(zhǎng)PFS。雖然其OS結(jié)果未成熟且未有定論，但聯(lián)合化療組劣于單純化療組的生存曲線令人不可思議。

另一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期、開放、單臂ASPIRATION研究評(píng)估亞洲EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者一線應(yīng)用厄洛替尼直到RECIST評(píng)估進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用，是從耐藥后繼續(xù)原靶向藥物治療角度考慮的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究。ASPIRATION研究表明在RECIST評(píng)估進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用厄洛替尼可將PFS再延長(zhǎng)3.1個(gè)月，從11.0月到14.1月，而且未增加不良反應(yīng)。那么，如果TKI耐藥后，能否聯(lián)合其他靶向藥物，同樣使PFS、OS延長(zhǎng)呢？ BELIEF研究，旨在探討厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療有活性的EGFR突變，伴和不伴T790M突變的晚期NSCLC是否獲益的難題，該研究于2015年9月28日在歐洲癌癥大會(huì)（ECC）進(jìn)行了闡述，并當(dāng)選為ECC“最佳摘要”。當(dāng)前數(shù)據(jù)資料分析表明：厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)這些患者是有益的。入組的109例患者，達(dá)到12個(gè)月PFS占55.6%，且中位PFS為13.6月；而且對(duì)于60例EGFR突變（T790M）患者，達(dá)到12個(gè)月PFS為60.2%，中位PFS為15.4月。相信在完整隨訪后，更加有說(shuō)服力和前景的試驗(yàn)結(jié)論，將能為TKI治療進(jìn)展的EGFR突變晚期/轉(zhuǎn)移NSCLC患者帶來(lái)顯著的生存獲益。

此外，對(duì)于TKI靶向藥物的深入研究，二、三代TKI藥物已層出不窮，且部分的Ⅲ期臨床研究已使伴和不伴EGFR突變（T790M）的NSCLC患者PFS、OS、緩解率（RR）延長(zhǎng)或提高，但部分二、三代TKI毒性作用有待進(jìn)一步改善。

ALK-TKI 同樣面臨EGFR-TKI 的問(wèn)題： 進(jìn)展后的選擇

ALK-TKI與其他分子靶向藥物相比，EML4-ALK融合基因的研究歷程才剛剛開始，工作還有許多不盡人意，且可供選擇的臨床藥物單一。一項(xiàng)Ⅲ期研究中克唑替尼治療EML4-ALK基因重排NSCLC的ORR 65%，中位PFS7.7個(gè)月，但大部分患者最終疾病進(jìn)展；另一項(xiàng)研究中，約半數(shù)的患者首次進(jìn)展部位為CNS，提示CNS暴露不足；而且有研究表明：對(duì)于腦轉(zhuǎn)移且既往未接受CNS放療的患者，在疾病進(jìn)展為無(wú)靶點(diǎn)或新病灶患者中，CNS是克唑替尼治療期間最常見的進(jìn)展部位，發(fā)生率高達(dá)70%；且隨著現(xiàn)有靶向藥物的應(yīng)用，生存患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率持續(xù)升高。

在上述研究背景下，針對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC患者亟待發(fā)現(xiàn)有明確優(yōu)效性的替代或補(bǔ)充治療藥物，正在進(jìn)行之中的一項(xiàng)多中心、單臂I/II期臨床試驗(yàn)研究評(píng)估Brigatinib的療效與安全性。在2015年ASCO 年會(huì)上，該臨床試驗(yàn)中顯示出了有前景的治療結(jié)果，78例 ALK陽(yáng)性NSCLC患者中的58例患者對(duì)治療有響應(yīng)，包括70例既往接受克唑替尼進(jìn)展的患者中50例對(duì)治療有響應(yīng)。既往接受克唑替尼治療患者的PFS為13.4個(gè)月。課題負(fù)責(zé)人D. Ross Camidge稱：雖然這僅是一個(gè)早期臨床試驗(yàn)，但Brigatinib在ALK陽(yáng)性既往克唑替尼治療患者中顯示出了近70%的客觀緩解率和約1年的無(wú)進(jìn)展生存期。這些結(jié)果處于目前這一領(lǐng)域取得的最好結(jié)果之列，這些結(jié)果也給了ALK陽(yáng)性的肺癌患者更多的希望。

雖然當(dāng)前針對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC患者治療中存在著耐藥、轉(zhuǎn)移及藥物單一等諸多問(wèn)題，但就現(xiàn)在的結(jié)果亦足夠讓人們?yōu)橹駣^和欣喜。因?yàn)椋瑑H僅幾年的時(shí)間，針對(duì)ALK-TKI的研究就走完EGFR-TKI近40年的歷程。我們應(yīng)相信，EML4-ALK融合基因作為具有獨(dú)特臨床特征肺癌的又一分子標(biāo)志物，昭示著針對(duì)ALK陽(yáng)性患者的靶向治療將促使肺癌個(gè)體化治療更加精準(zhǔn)有效和逐步走向成熟完善。

EGFR-TKIs及ALK-TKIs類靶向藥物是肺癌治療史上的里程碑事件，但其無(wú)可避免的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象，成為進(jìn)一步提高靶向藥物療效的瓶頸；諸多患者存在著治療過(guò)程中的耐藥問(wèn)題，但就其耐藥機(jī)制是有明顯異質(zhì)性的：EGFR或ALK為主的耐藥機(jī)制和非EGFR或ALK為主的耐藥機(jī)制。

目前，對(duì)于耐藥后異質(zhì)性應(yīng)對(duì)方法所達(dá)成的專家共識(shí)：共識(shí)一：EGFR突變型肺癌，建議檢測(cè)BIM；共識(shí)二：根據(jù)分子標(biāo)志物的個(gè)體化管理策略，對(duì)EGFR-TKI耐藥的突變型肺癌，建議再活檢明確耐藥的具體機(jī)制，鼓勵(lì)患者參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)；共識(shí)三：對(duì)EGFR TKI繼發(fā)耐藥的無(wú)癥狀緩慢進(jìn)展突變型肺癌，建議繼續(xù)使用EGFR-TKI；共識(shí)四：表現(xiàn)為孤立進(jìn)展的EGFR-TKI繼發(fā)耐藥，建議在繼續(xù)使用EGFR-TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部治療，局部治療手段的選擇以最小創(chuàng)傷為基本原則；共識(shí)五：對(duì)EGFR-TKI獲益，繼發(fā)耐藥后接受細(xì)胞毒藥物治療（化療）再次耐藥的EGFR突變型患者，可考慮再程使用EGFR-TKI，但不推薦立即轉(zhuǎn)換第二種EGFR TKI。