腹膜轉移是影響胃癌患者長期生存的重要因素，預后極差，胃癌腹膜轉移的治療存在3 大臨床難點：①發(fā)生率高；②早期診斷難；③生存期短。因而有效的預防與治療腹膜轉移已成為提高進展期胃癌療效的關鍵步驟，近年來，研究人員作了多方面的嘗試治療腫瘤腹膜轉移，但總體療效不甚理想。筆者認為治療方式應根據腹膜轉移的程度、階段，合理個體化選擇治療方案。本文圍繞進展期胃癌腹膜轉移的治療現(xiàn)狀進行探討，以期為腹膜轉移患者的個體化治療提供理論依據和前景展望。
本文第一作者
腹膜轉移的臨床轉移階段
胃癌腹膜轉移臨床表現(xiàn)主要為腹腔內廣泛轉移結節(jié)、腸梗阻、惡性腹水、疼痛等癥狀，當癥狀出現(xiàn)后，意味病期極晚，現(xiàn)有治療手段如：減瘤術，術中腹腔溫熱灌注化療等難以取得療效，延長生存，根據腹膜種植的“ 種子-土壤”學說，腹腔游離癌細胞(ECC)是腹膜轉移過程的核心參與者，我們研究發(fā)現(xiàn)，在腹腔形成轉移結節(jié)前，涉及多個復雜的生物學過程：ECC 釋放多種細胞因子，癌細胞上皮間質轉化(EMT)，腹膜微環(huán)境中免疫細胞的重塑，而這一系列進程是腹膜轉移的關鍵窗口期，我們稱之亞臨床階段，也是治療的最佳時機。
國際上對胃癌腹膜轉移的分期尚未得到共識。2014年第4版日本胃癌治療指南規(guī)定：不存在其他非治愈因素時，ECC(+)可以采用包括標準手術的綜合治療，仍可達到根治目的；美國Sugarbaker 針對腹膜轉移的分期，提出了腹膜癌指數(shù)（PCI）的概念，用于評估腹膜轉移狀態(tài)，他認為轉移局限于腹膜及腹腔內臟器表面，通過原發(fā)病灶切除、腹膜切除、淋巴結清掃以及轉移病灶清除等技術，可以將腹腔內肉眼可見病灶全部切除，達到“組織學根治”。PCI評分將腹部分為13個區(qū)域：包括“ 九分法”的9個區(qū)域，并將小腸及腸系膜分為4個區(qū)域。對PCI<12的腹膜轉移應采用標準治療CRS+HIPEC 可顯著提高生存期；法國Gilly PC分期，此分期方法簡單且具可重復性。
腹膜亞臨床轉移的早期診斷
胃癌腹膜轉移的早期以微轉移為主，腹膜瘤結節(jié)體積小，密度低，因而如何早期正確診斷腹膜轉移一直是臨床研究者所關注的課題。術前增強MDCT 預測胃癌腹膜轉移有著較高的準確率及特異性，目前已逐漸成為預測胃癌腹膜轉移復發(fā)首選方法。
腹腔鏡探查是診斷胃癌伴腹膜轉移最為可靠地方法 這項技術的應用將胃癌腹膜轉移的診斷敏感性提高30%~40%，能有效避免避免一些晚期患者接受不必要的剖腹手術, 這也是2014 NCCN 指南新增推薦的B 類證據，目的是為了在亞臨床轉移時機進行干預治療，大大降低ECC(+)患者術后腹膜轉移的幾率。
術中對胃癌漿膜形態(tài)的觀察能預測腹膜轉移也能判斷ECC狀態(tài) 我們對胃癌漿膜類型與ECC 關系的長期研究表明，漿膜類型與ECC 陽性率明顯相關。漿膜類型為正常型時，ECC 陽性率為0；反應型時，ECC 陽性率為11.5%；結節(jié)型時，ECC 陽性率為25.5%；腱狀型時，ECC 陽性率為57.8%；多彩彌漫型時，ECC 陽性率為72.0% ；漿膜受侵面積越高，ECC 陽性率越高。另外特殊類型BorrmanⅣ型胃癌多為彌漫浸潤型，病理類型多為印戒細胞癌，其漿膜類型均為腱狀型及多彩彌漫型，其腹膜轉移發(fā)生率達到90%以上，且5 年生存率不足10%，需要予以關注。
腹腔液腫瘤標志物mRNA檢測可彌補ECC假陰性結果 我們發(fā)現(xiàn)CEA、CK20、肝素酶、多巴脫羧酶(DDC) mRNA 檢測是檢測腹腔微量癌細胞的最敏感指標。因而我們提出腹膜亞臨床轉移治療適應癥的建議，ECC(+)、腱狀型或多彩彌漫型漿膜或CEA、DDC、HPA 任一陽性可作為腹腔區(qū)域性治療的參考依據。
血清腫瘤標志物檢測 在眾多腫瘤標志物中, 尚未出現(xiàn)一種國內外公認能準確診斷胃癌腹膜轉移的標志物，都由于缺乏多中心大樣本的臨床試驗而至今未能真正應用于臨床。目前CA125 在預測胃癌腹膜轉移方面的價值逐漸為大家所認識, 瑞金醫(yī)院報道研究發(fā)現(xiàn)血清CA125 有著最高ROC 曲線，術前預測胃癌腹膜轉移準確率最高，臨床值得推廣應用。
其他檢測方法 近年一些新技術的出現(xiàn)，如應用5-氨基乙酰丙酸(ALA-PDD)介導的光動力學窄帶呈像(NBI)、熒光顯像在胃癌腹腔鏡探查中應用的研究，ALA-PDD 在體內經一系列酶促作用后能產生有光敏作用的原卟啉, 能在腫瘤細胞線粒體中聚集, 該方法的腫瘤檢出率遠高于運用傳統(tǒng)白光腹腔鏡探查, 且無不良反應出現(xiàn)，若聯(lián)合細胞學及分子標志檢測，敏感性接近100%。此技術對進一步提高腹腔鏡探查的準確性有著一定臨床價值及應用前景, 但仍需進一步研究。
腹膜轉移的治療手段
腹膜轉移亞臨床階段是治療的最佳時機，亞臨床轉移以防治為主；伴有轉移危險因素的進展期胃癌，術中可行腹腔溫熱或低滲溫熱灌洗，該方法簡單，易于推廣，可極大減少ECC 在腹腔內的殘留，合并氟尿嘧啶植入劑術中區(qū)域性緩釋化療，可降低術后腹膜轉移的發(fā)生，預后優(yōu)于單純手術。
術中溫熱式溫熱低滲液腹腔灌洗（EIPL）和術后早期腹腔化療（EPIC） 有研究表明EIPL對清除ECC有顯著療效，可作為胃癌腹膜轉移的預防性治療手段之一。術后早期殘余癌細胞增殖活躍，腹膜表面尚未發(fā)生粘連纖維化，此時化療藥可以有效作用于殘余癌細胞。對TNM 分期Ⅲ期或Ⅳ期的進展期胃癌患者實施手術切除聯(lián)合EPIC 后，術后5 年總存活率比單獨手術治療明顯提高。
腫瘤細胞減滅術加腹腔熱灌注化療(CRS+HIPEC) 其優(yōu)勢在于通過CRS 降低肉眼可見腫瘤負荷, 同時聯(lián)合HIPEC進一步殺滅微小轉移灶最終最大限度地減少腫瘤細胞數(shù)量,改善患者預后。值得注意的是, 并非所有胃癌伴腹膜轉移患者適合CRS+HIPEC 治療, 若患者年齡過大, 一般狀況較差不能耐受手術, 或存在除腹膜轉移外的其他遠處轉移, 則暫不考慮CRS+HIPEC治療。
術前輔助腹腔- 系統(tǒng)化療(NIPS) NIPS 現(xiàn)常用的方案為5-Fu(IV) ，卡鉑(IP) 、多西他賽(IP) 或者S- 1(PO) ，CDDP(IP) 、多西他賽(IP)，有研究發(fā)現(xiàn)應用“S-1 + CDDP + 多西他賽”方案后，經組織學驗證50% 的患者腹膜轉移灶徹底消失，33% 的患者降低了腫瘤分期。另外ACTS-GC 結果顯示，S-1 輔助化療可降低腹膜轉移風險31%，是目前防治腹膜轉移的優(yōu)選。
免疫療法 在正常的腹膜中含有巨噬細胞（CD68+）、T 細胞（CD2+）、NK 細胞和樹突狀細胞，腹膜的乳斑中免疫細胞比例更大，腹膜的間質細胞可分泌的促炎性介質，促進T 淋巴細胞增殖，巨噬細胞的M1向M2 表型的轉化可以抑制腹膜轉移。綜上所述，腹膜具有一定的抗原提呈和促免疫細胞增殖等免疫活性，這些特征使腹膜可成為腫瘤免疫療法的一個新靶點。
問題與展望
對于胃癌腹膜轉移患者的不同階段，治療方法不同，亞臨床轉移以防治為主，已有臨床表現(xiàn)的國內主要采取姑息性治療措施，目前已有Ⅰ級循證醫(yī)學證據支持推薦CRS 聯(lián)合HIPEC治療控制惡性腹水、結合全身化療控制胃癌腹膜轉移進展，由于缺乏統(tǒng)一的規(guī)范及價格方面的原因，該技術在我國的推廣還比較困難，亟需深入研究該技術在胃癌腹膜轉移中的治療效果。免疫療法作為一種新的治療方式，其前景是光明的，尤其是抗細胞程序性死亡蛋白1（PD-1）抗體在治療肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌中的顯著療效，使免疫治療備受矚目，其應用前景顯示出巨大潛力。
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