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在中國，前列腺癌發(fā)病率呈不斷上升趨勢。當(dāng)前，隨著臨床檢查、隨訪監(jiān)測手段的不斷豐富，診斷精度的不斷提高，不同危險(xiǎn)分級(jí)的前列腺癌預(yù)后的巨大差異，以及前列腺治療的相關(guān)副作用，導(dǎo)致了前列腺癌臨床診斷及治療理念的深刻變化。低危前列腺癌的過度診斷及過度治療成為討論熱點(diǎn)。經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)前列腺穿刺活檢術(shù)是臨床常用的前列腺癌診斷方法，隨著臨床觀察及臨床試驗(yàn)結(jié)果的不斷積累，該檢查的高漏診率引起臨床醫(yī)師的重視，由此引入了對(duì)活檢陰性患者后續(xù)處理的研究和討論。最近，柳葉刀雜志發(fā)表了Nina Klemann等關(guān)于丹麥國內(nèi)經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)前列腺癌活檢的大規(guī)模橫斷面研究結(jié)果及同期專家點(diǎn)評(píng)，探討了初次活檢陰性患者的前列腺癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)。本文進(jìn)行了簡要梳理，以饗讀者。

該研究涵蓋了1995.01.01日至2011.12.31日之間丹麥國內(nèi)進(jìn)行的經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢的所有可獲取病例，隨訪數(shù)據(jù)截止至2015.4.28日，共收集了64430例經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢術(shù)患者資料，提取了所有經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)初次活檢術(shù)的資料、重復(fù)活檢資料、年齡、前列腺癌特異性抗原濃度、活檢Gleason評(píng)分以及死亡原因（前列腺癌vs其他原因）。以PSA濃度對(duì)患者分層（≤10  μg/L  vs  >10  to  ≤20  μg/L  vs  >20  μg/L），Gleason 評(píng)分分為5組(≤6, 7, 3 + 4,  4 + 3,  or  ≥8)。包括那些僅有Gleason 評(píng)分且評(píng)分為7的患者，也包括那些評(píng)分加起來為7的患者（如2+5）。存活患者數(shù)據(jù)在2015.04.28日行右側(cè)截尾分析，在隨訪20年時(shí)進(jìn)行累計(jì)死亡率評(píng)估（前列腺癌特異性及其他原因所致），因?yàn)镻SA濃度的早期數(shù)據(jù)大部分丟失，所以，對(duì)PSA進(jìn)行了15年的隨訪分析。

主要研究終點(diǎn)是累積前列腺癌特異性死亡率，次要終點(diǎn)是初次活檢良性后前列腺癌診斷的累積風(fēng)險(xiǎn)。

總體的中位隨訪時(shí)間5.9年（IQR3.8-8.5），其中，35159（55%）位男性在初次活檢時(shí)診斷為前列腺癌，27181（43%）位患者在初次活檢時(shí)為良性結(jié)果；整個(gè)隊(duì)列中24629位患者死亡，10948（17%）位死于前列腺癌；初次活檢為惡性病變的35159位患者中，10407（30%）位患者死于前列腺癌；27181位初次活檢為良性的患者中，541（2%）位患者死于前列腺癌。

在初次活檢陰性的患者中，20年后，累積前列腺癌特異性死亡率5.2%（95%CI 3.9-6.5）。

在初次活檢時(shí)，PSA濃度水平在良性患者（7.7ug/L【IQR 5.5-12.0】） 與惡性患者（17.3ug/L【IQR 8.3-58.6】）之間有顯著差異（p<0.0001）。

所有進(jìn)行了經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢術(shù)的患者，20年后，前列腺癌特異性累積死亡率是25.6%（95% CI 24.7-26.5），PSA≤10ug/L患者的前列腺癌特異性累積死亡率是6.6%（95% CI 4.5-8.8）；單因素分析顯示，PSA水平升高與前列腺癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（HR1.57［95%CI 1.55-1.60］，P<0.0001）。

經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢結(jié)果為惡性的患者，20年后，累積前列腺癌特異性死亡率是43.6%（95% CI 42.1-45.1）；初次活檢為前列腺癌且PSA濃度水平≤10ug/L的患者，15年后，累積前列腺癌特異性死亡率16.9%（95% CI 10.3-23.5），在10ug/L<PSA≤20ug/L的患者中，死亡率增加到23.4%（95% CI 17.7-29.0），PSA>20ug/L的患者，累積死亡率55.7%（95% CI 52.9-58.4）。

在初次活檢為惡性的患者中，PSA濃度水平與前列腺癌特異性死亡率顯著相關(guān)（HR1.42［95%CI 1.40-1.45］，P<0.0001）。

15年后，初次活檢陰性的且PSA濃度水平≤10ug/L的患者中，累積前列腺癌特異性死亡率0.7%（95% CI 0.2-1.3），10ug/L<PSA≤20ug/L的患者為3.6%（95% CI 0.1-7.2），PSA>20ug/L的患者為17.6%（95% CI 12.7-22.4）。

在初次活檢為良性的患者中，PSA濃度水平與前列腺癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（HR 2.20［95%CI 2.07-2.34］，P<0.0001）。

在271814位經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)初次活檢良性的患者中，8526位進(jìn)行了再次活檢或者經(jīng)尿道前列腺切除（TURP）活檢，2845（10%）位患者診斷為前列腺癌或腺癌可能。在經(jīng)重復(fù)活檢確立診斷的患者中間，幾乎一半病理診斷為低風(fēng)險(xiǎn)疾病。

另外18655名患者未行更進(jìn)一步檢查，其中191（1%）位患者因?yàn)榍傲邢侔?dǎo)致死亡而最終確診。

分析顯示，初次活檢為良性病變，不管Gleason 評(píng)分如何，被診斷為前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，20年后為11.9%（95%CI 10.6-11.6）；以PSA濃度水平進(jìn)行分層分析，15年后診斷為癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，在PSA濃度水平≤10ug/L的患者為7.6%（95% CI 6.5-8.7）；在10ug/L<PSA≤20ug/L的患者為12.1%（95% CI 9.5-14.7），PSA>20ug/L的患者為25.2%（95% CI 20.4-29.9）。

在初次活檢為陰性病變患者中，根據(jù)Gleason評(píng)分，在隨后的20年中，檢測到具有臨床意義的潛在前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，Gleason 評(píng)分7者為3.4%（95% CI 3.1-3.6），Gleason評(píng)分≥8分者為2.3%（95% CI 2.1-2.6）。當(dāng)以PSA分層進(jìn)行分析時(shí)，在Gleason評(píng)分7分的初次活檢良性的患者中，PSA水平≤10ug/L的患者，在之后15年內(nèi)檢測到前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為2.3%（95% CI 1.6-2.9），在PSA水平10-20ug/L的患者風(fēng)險(xiǎn)為2.8%（95%CI 1.7-3.9），PSA>20ug/L的患者，診斷為前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為7.2%（95%CI 4.9-10.0）。在PSA水平≤10ug/L且Gleason評(píng)分≥8分的患者中，在其后的15年中診斷為前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是0.9%（95% CI0.5-1.3），而在PSA水平＞20ug/L的患者中，風(fēng)險(xiǎn)增加了10倍，達(dá)到10.4%（95% CI6.6-14.1）。在PSA水平10-20ug/L且 Gleason評(píng)分≥8分的患者中，其后15年中診斷為前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為2.6%（95%CI1.4-3.7）。

初次活檢陰性患者中，未死于前列腺癌的比例為98%（26640/27181），其后亦未診斷為前列腺癌的患者比例為90%（24336/27181）。

本文作者也認(rèn)為，PSA數(shù)據(jù)采集率低，以及研究早期相當(dāng)長一段時(shí)間內(nèi)采取的六針活檢，認(rèn)為本研究的結(jié)果有被低估的可能。經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)初次活檢結(jié)果，提供了強(qiáng)烈的預(yù)后信息，初次活檢時(shí)PSA濃度水平能提供更多的預(yù)后價(jià)值。該研究的局限性包括，在診斷時(shí)沒有臨床分期數(shù)據(jù)，因?yàn)楹芏郟SA檢測沒有留存數(shù)據(jù)，或者無法獲取留存的電子數(shù)據(jù)，因此導(dǎo)致PSA數(shù)據(jù)不完整。本研究數(shù)據(jù)中不包括治療信息或隨訪方案信息。

該研究數(shù)據(jù)對(duì)那些經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)初次活檢陰性而需要更進(jìn)一步活檢評(píng)估的患者而言，可有所提示。

因初次活檢陰性患者前列腺癌特異性存活率較高，對(duì)有PSA濃度升高、前列腺癌家族史等危重因素的患者的重復(fù)活檢進(jìn)行適當(dāng)限制，有助于減少對(duì)前列腺癌篩查者的過度診斷及過度治療。

對(duì)經(jīng)直腸超聲初次活檢良性的患者而言，最佳的隨訪策略仍未明確，進(jìn)一步研究可能有所幫助，比如進(jìn)一步監(jiān)測PSA濃度水平，對(duì)高?；颊咧貜?fù)活檢（MRI引導(dǎo)下）等。最后，該項(xiàng)研究作者認(rèn)為，鑒于PROTECT、SPCG-4、PIVOT試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)最終診斷為前列腺癌患者的抗癌治療，對(duì)前列腺癌特異性死亡率的作用似乎不大。

英國倫敦大學(xué)學(xué)院的Mark Emberton教授在該雜志同期發(fā)表了評(píng)論文章。Mark Emberton研究了從采用SPA檢測之前至其后聯(lián)合活檢方案的這段歷史進(jìn)程中的相關(guān)研究，SPCG-4研究是在臨床應(yīng)用PSA檢測之前進(jìn)行的研究，PIVOT是剛開始采用PSA檢測時(shí)期的研究，其中一半的病例是T1c期的患者，均無臨床表現(xiàn)。PROTECT研究很好的聯(lián)合了PSA及活檢檢測。在上述這些研究中，隨機(jī)分配到保守治療中的男性前列腺癌患者的前列腺癌特異性死亡率分別是20%、8%、1%；據(jù)此，Mark Emberton認(rèn)為，PSA聯(lián)合活檢做得越好，則鑒別男性前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的效力越差。文中，他引用最近另一項(xiàng)研究，PROMIS研究，第一個(gè)與現(xiàn)有的參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比、從而評(píng)價(jià)經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢術(shù)的診斷精確性的研究，發(fā)現(xiàn)該研究結(jié)果與眾多研究者一直以來的觀點(diǎn)一致，即經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢術(shù)漏診了過半的有臨床意義的前列腺癌患者；丹麥的研究顯示，在初次活檢陰性的患者中，死于前列腺癌的比例為1/20，（前列腺癌特異性死亡累積風(fēng)險(xiǎn)5.2%[95% CI3.9-6.5]）。該死亡率幾乎是普通男性在整個(gè)生命過程中死于前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)（3%）的兩倍。PROTECT研究最新更新數(shù)據(jù)顯示：經(jīng)過長期隨訪，經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢陰性患者死于前列腺的風(fēng)險(xiǎn)是明確診斷為前列腺癌男性的死亡風(fēng)險(xiǎn)（1%）的5倍。

Mark Emberton教授分析，SPCG-4及PIVOT試驗(yàn)在患者PSA濃度（≤50ug/L）的有效性標(biāo)準(zhǔn)上來說缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性，而且要求患者經(jīng)過骨掃描確認(rèn)沒有骨轉(zhuǎn)移。PROTECT排除了PSA濃度≥20ug/L的患者，因此，所有這些研究納入的男性患者PSA濃度不超過20ug/L。將丹麥的研究數(shù)據(jù)局限于初次經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢陰性且PSA≤20ug/L的男性患者時(shí)，前列腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)雖有輕微下降，總體上說保持不變。結(jié)合PROMIS研究結(jié)果，也許事實(shí)就是如此，因?yàn)槌^一半的有臨床意義的腫瘤被漏診。丹麥的研究表明，在短期隨訪期內(nèi)，這些患者處于危險(xiǎn)之中。有所憂慮的是相當(dāng)數(shù)量的被診斷為陰性的前列腺癌患者，因?yàn)楸灰暈榱夹约膊?，而不?huì)被招募進(jìn)任何一個(gè)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。這部分人的前列腺癌相關(guān)死亡會(huì)發(fā)生于相關(guān)試驗(yàn)之外，以及相關(guān)登記之外，因此不會(huì)被報(bào)道。相關(guān)證據(jù)表明，這些死亡導(dǎo)致了前列腺癌相關(guān)死亡的系統(tǒng)性漏報(bào)，這意味著那些由證據(jù)質(zhì)量決定的所有事情，比如，風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算、決策共享程序、組織標(biāo)本的存檔及政策定位，可能受這些偏倚影響，最終結(jié)果是產(chǎn)生了嚴(yán)重的錯(cuò)誤。