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現(xiàn)在ESCC“晚期”的概念是按照AJCC分期和臨床界定的，晚期ESCC的標(biāo)準(zhǔn)太泛化，無(wú)法手術(shù)的局部進(jìn)展期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)法R0切除、單器官單灶或多灶轉(zhuǎn)移和多器官單灶或多灶轉(zhuǎn)移均為“晚期”，但區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和單器官單灶轉(zhuǎn)移與多臟器多灶轉(zhuǎn)移的預(yù)后顯然是不一樣的，一并進(jìn)行姑息化療或放療顯然是不合理的，因此目前關(guān)于“晚期”的定義沒(méi)有一個(gè)量化的指標(biāo)，臨床可操作性不強(qiáng)。2015年本人在CSCO會(huì)議報(bào)告《晚期食管癌需重新定義》中就重申過(guò)這個(gè)問(wèn)題。盡管目前沒(méi)有血液、組織基因等分子生物學(xué)指標(biāo)指導(dǎo)臨床判斷，但有很多臨床指標(biāo)還是可以幫助醫(yī)生做判斷的。

在“晚期”ESCC患者中，有一部分患者通過(guò)積極的綜合治療可以獲得長(zhǎng)期控制，甚至可以治愈，這些患者大約占10%左右，他們的共同的特點(diǎn)是“寡轉(zhuǎn)移”和對(duì)放化療敏感。因此，及早篩出這部分患者，并通過(guò)積極治療使他們獲得長(zhǎng)期生存是至關(guān)重要的。在我們的一項(xiàng)食管鱗癌II期臨床研究中，共56例可評(píng)價(jià)病例，其中有6例（10.7%）“寡轉(zhuǎn)移”患者治愈，放化療后無(wú)進(jìn)展生存超過(guò)5年。

關(guān)于“寡轉(zhuǎn)移”的概念，最早在乳腺癌和肺癌中提出，近年來(lái)，隨著人們對(duì)消化道癌的認(rèn)識(shí)不斷提高，這一概念也引進(jìn)到消化道癌的治療理念中。2016年首先在ESMO結(jié)直腸癌治療指南中引入“寡轉(zhuǎn)移”的概念，在ESCC中還鮮有人用這一觀念思考臨床晚期患者的治療問(wèn)題。

2016年Yun-hongTian等回顧性分析了263例VI期鼻咽癌患者，將寡轉(zhuǎn)移組定義為單器官轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移灶數(shù)量1-5個(gè)，多轉(zhuǎn)移組定義為多器官轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≥轉(zhuǎn)個(gè)。寡轉(zhuǎn)移的患者5年生存比多器官轉(zhuǎn)移者明顯延長(zhǎng)（38.7% vs 7%），高出31.7%。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究中也發(fā)現(xiàn)，寡轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)過(guò)多學(xué)科綜合治療特別是積極的手術(shù)干預(yù)后，可以將5年生存提高30-40%。因此，及時(shí)地篩查出哪些是晚期患者中有可能治愈或長(zhǎng)期生存的患者，對(duì)于合理地制定治療決策是至關(guān)重要的。

在晚期ESCC患者中區(qū)分哪些是寡轉(zhuǎn)移沒(méi)有很好的生物分子指標(biāo)或血液標(biāo)志物，更多的是臨床觀察指標(biāo)，例如以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主、不超過(guò)兩個(gè)轉(zhuǎn)移部位、病灶不超過(guò)2-3個(gè)、孤立的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)肝臟、肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移距手術(shù)間隔>12月等等，這些條件具有的越多寡轉(zhuǎn)移的可能性越大，這樣的患者如化療后療效達(dá)到PR，并及時(shí)進(jìn)行局部放療，長(zhǎng)期生存或治愈的可能性就更大。因此，盡管沒(méi)有有效的血液或基因等客觀指標(biāo)，也能夠在初步化療后盡早的篩選出生物學(xué)行為很好的患者。

在不同治療目的下制定化療方案是現(xiàn)代化療的原則，也是實(shí)體腫瘤多學(xué)科綜合治療的原則。以往化療持續(xù)做到疾病進(jìn)展的理念已經(jīng)不適合現(xiàn)在的綜合治療理念，特別是ESCC，適時(shí)、適度的聯(lián)合放療和其他局部治療手段是必不可少的，只是各種情況下的治療目的不同而已，部分患者放化療聯(lián)合是根治的目的。當(dāng)前化療在ESCC綜合治療中僅僅是ESCC整體治療中某一個(gè)階段的治療方法，更多的目的是篩選敏感患者，為局部治療提供機(jī)會(huì)。對(duì)于“寡轉(zhuǎn)移”的患者提高一線治療療效和及時(shí)介入局部治療很關(guān)鍵，特別是對(duì)化療有效并且無(wú)進(jìn)展時(shí)間（PFS）長(zhǎng)的患者，更應(yīng)該積極進(jìn)行局部放療或任何一種“毀損性”局部治療方法。對(duì)于無(wú)治愈機(jī)會(huì)的晚期患者，關(guān)注生活質(zhì)量的改善和維持是關(guān)鍵，切忌化療持續(xù)進(jìn)行或采用“高強(qiáng)度大劑量”的化療。

ESCC的全程管理更加需要多學(xué)科的參與，任何單一學(xué)科都不能獨(dú)自制定全程整體的治療計(jì)劃。這種觀念和理念是世界各國(guó)指南強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn)，在中國(guó)ESCC的綜合治療理念的應(yīng)用還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，即使在一線城市的三級(jí)甲醫(yī)院都很難做到，推廣多學(xué)科綜合治療的理念和實(shí)施任重道遠(yuǎn)。

我們一直反對(duì)內(nèi)科醫(yī)生“生命不息，化療不止”，也反對(duì)放療科醫(yī)生“追著病灶放”沒(méi)有一個(gè)整體計(jì)劃，這也是越來(lái)越強(qiáng)調(diào)多學(xué)科討論和治療的原因。

盡管晚期ESCC化療是主要的治療手段，但是ESCC最大的特點(diǎn)是對(duì)放療敏感，因此放療是必不可少的一種治療手段，只是在晚期ESCC的治療過(guò)程中如何與放療聯(lián)合和時(shí)機(jī)的把握至關(guān)重要。針對(duì)這一問(wèn)題，我們?cè)谠O(shè)計(jì)尼妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑一線治療晚期食管癌的II期臨床研究時(shí)，就將廣泛轉(zhuǎn)移患者和不超過(guò)兩個(gè)放療野的患者分別開(kāi)來(lái)，化療療效達(dá)到PR以上的患者進(jìn)行4周期化療，如果僅僅是SD或PD的患者如不超過(guò)兩個(gè)放療野病灶進(jìn)行放療，沒(méi)有放療機(jī)會(huì)者在腫瘤出現(xiàn)PD出組之后，也可進(jìn)行原發(fā)灶的姑息放療或可能影響臟器功能的轉(zhuǎn)移部位的姑息放療，例如肝門部位或大氣管旁轉(zhuǎn)移，保證患者不過(guò)早出現(xiàn)功能障礙、壓迫癥狀或不能進(jìn)食而影響生活質(zhì)量。從這個(gè)研究設(shè)計(jì)上不難看出，晚期ESCC適時(shí)介入放療的目的是不同的，一是追求根治或長(zhǎng)期控制，二是緩解局部癥狀和梗阻，改善生活質(zhì)量?；熡行б膊荒茏龅竭M(jìn)展再考慮放療，要及時(shí)進(jìn)行放療，以往化療到進(jìn)展的觀念在有局部放療機(jī)會(huì)的晚期ESCC的治療中是禁忌的。因此，在治療前進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，制定不同治療目的下的全程治療計(jì)劃，適時(shí)的將放療和化療結(jié)合應(yīng)用到極致，是目前晚期ESCC治療的關(guān)鍵。

盡管目前細(xì)胞毒藥物仍是晚期ESCC化療的主要藥物，還沒(méi)有任何其他藥物超越細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療的療效，但隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn)，靶向藥和免疫藥物也進(jìn)入了ESCC探索領(lǐng)域。EGFR通路的單克隆抗體西妥昔單抗和帕尼單抗在食管腺癌和鱗癌均以失敗告終，仔細(xì)研究這些結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在食管鱗癌的治療并非僅僅是沒(méi)有靶標(biāo)的問(wèn)題，很大程度上是因?yàn)榛颊叩哪褪苄詥?wèn)題，這些藥物的聯(lián)合不良反應(yīng)導(dǎo)致不能足量、按計(jì)劃進(jìn)行致使研究失敗。這也充分的說(shuō)明了ESCC患者的特殊性，無(wú)論是化療、放療還是靶向治療，體力狀況和耐受性是不得不考慮的問(wèn)題。其他EGFR通路的靶向藥在ESCC的研究均未獲得陽(yáng)性結(jié)果，Gefitinib是EGFR酪氨酸激酶選擇性抑制劑，2014年Susan J Dutton等報(bào)道了Gefitinib在食管癌的研究，結(jié)論是不支持Gefitinib用于未經(jīng)選擇的食道癌患者的二線治療。

免疫檢查點(diǎn)（Immune checkpoint）調(diào)控的生物制劑在很多實(shí)體腫瘤中的療效已經(jīng)被很多臨床研究證實(shí)，有研究證實(shí)食管鱗癌PD-L1表達(dá)率與良好的總生存率相關(guān)，表達(dá)率在41.9%-84.5%之間。PD-L1的表達(dá)可以誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞，因此靶向藥物PD-L1抗體可能對(duì)ESCC有效。目前針對(duì)ESCC已經(jīng)開(kāi)展了大規(guī)模的臨床研究。

最近日本進(jìn)行的Nivolumab在ESCC的II期臨床研究結(jié)果剛剛發(fā)表在Lancet Oncol，研究共入組了65例ESCC患者，64例可評(píng)價(jià)療效，其中21例（32%）患者既往接受過(guò)1-2線化療，44例（68%）患者入組前接受過(guò)3線以上方案化療。在可評(píng)估的64例患者中，45%（29/64）患者腫瘤負(fù)荷減小。中位隨訪10.8個(gè)月。主要不良反應(yīng)包括：腹瀉、肺部感染/肺炎、皮疹、厭食和便秘。結(jié)論是Nivolumab在ESCC中有效、耐受良好，可能會(huì)成為ESCC的一種新治療方法。Toshihiro Kudo教授開(kāi)展的關(guān)于Nivolumab單抗治療常規(guī)化療失敗的晚期食管癌的臨床研究是全球首個(gè)抗PD-1單抗治療食管鱗癌的Ⅱ期臨床研究。該研究結(jié)果表明其客觀緩解率達(dá)到17%，中位OS達(dá)到10.8月。對(duì)于晚期化療失敗的食管鱗癌，Nivolumab單抗的療效超過(guò)了細(xì)胞毒性藥物的單藥二線療效，這一結(jié)果令人鼓舞，但Nivolumab單藥治療食管鱗癌不良反應(yīng)也不容忽視。

另外，仔細(xì)審視該研究的入排標(biāo)準(zhǔn)可以發(fā)現(xiàn)，入組患者非常謹(jǐn)慎和嚴(yán)格，僅選擇了體質(zhì)狀況評(píng)分ECOG PS 0-1分患者，排除了重度營(yíng)養(yǎng)不良、原發(fā)腫瘤侵及臨近臟器(如主動(dòng)脈、氣管)、前期治療不良反應(yīng)（手術(shù)、放化療）未愈、抗體類藥物過(guò)敏、存在慢性或反復(fù)發(fā)作自身免疫病、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、消化道憩室炎和潰瘍病的患者，具備如上條件的患者在臨床少之更少，多數(shù)晚期患者在一線治療失敗后主要是營(yíng)養(yǎng)不良和惡液質(zhì)，難于耐受進(jìn)一步的藥物治療。該研究中約1/3（32%）患者原發(fā)腫瘤未切除，44例（68%）患者入組前接受過(guò)3個(gè)以上的藥物方案治療。因此，根據(jù)患者分布特征和嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)不難看出，納入該研究的食管癌患者疾病范圍相對(duì)局限、對(duì)全身狀況影響較小，因此治療耐受性相對(duì)較好、自然生存也相對(duì)較長(zhǎng)。因此，這一研究結(jié)果是否普遍適用于晚期食管鱗癌患者，尤其是常規(guī)治療失敗、體質(zhì)狀況欠佳的大部分患者值得商榷。Nivolumab能否使更多的ESCC患者獲益還要看今后的III期臨床研究結(jié)果。

總之，晚期ESCC的化療已經(jīng)不是以往的觀念和理念，化療的方式在晚期ESCC的整體治療中僅僅是某一個(gè)階段的治療手段，也是綜合治療中為局部治療爭(zhēng)取機(jī)會(huì)的方法，特別是對(duì)有治愈機(jī)會(huì)的少部分“寡轉(zhuǎn)移”生物學(xué)行為患者，化療在先期治療中的作用至關(guān)重要，因此化療科醫(yī)生應(yīng)該時(shí)時(shí)關(guān)注患者的治療反應(yīng)，盡早的篩選出來(lái)這部分患者，提交多學(xué)科討論，使晚期ESCC的治療更加合理化，使患者更加受益。今后關(guān)注的方向?qū)⑹前邢蛑委熀兔庖咧委煹陌袠?biāo)探討和患者自身的生物學(xué)特性的研究，如何將這些治療手段很好的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)臨床特性和分子標(biāo)志物指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療。