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在過(guò)去幾十年里，盡管多種細(xì)胞毒藥物和分子靶向藥物的出現(xiàn)已經(jīng)部分改善了晚期結(jié)直腸癌患者的總體生存，但是新型細(xì)胞毒藥物的研發(fā)以及與靶向藥物聯(lián)合方案的優(yōu)化儼然已經(jīng)進(jìn)入瓶頸期。而隨著對(duì)免疫機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，腫瘤免疫治療（Immuno-Oncology, I-O）出現(xiàn)了爆發(fā)式的進(jìn)展，并且給一些既往化療難治性腫瘤如黑色素瘤的治療帶來(lái)了顛覆性的變化。相對(duì)于免疫治療在黑色素瘤和肺癌中取得的令人振奮的療效，結(jié)直腸癌免疫治療的獲益人群有限，并且臨床研究推進(jìn)亦相對(duì)滯后。

Nivolumab和pembrolizumab是針對(duì)程序性細(xì)胞凋亡蛋白（Programmed cell death protein-1, PD-1）的人源化IgG4單克隆抗體。初期研究數(shù)據(jù)顯示整體結(jié)直腸癌人群對(duì)nivolumab的治療反應(yīng)不佳。KEYNOTE-028研究探索了pembrolizumab在經(jīng)所有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、腫瘤組織PD-L1陽(yáng)性表達(dá)（>1%細(xì)胞染色）的晚期實(shí)體腫瘤中的療效，主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）。研究最終入組23例PD-L1陽(yáng)性結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示：沒有完全緩解，僅有1例患者達(dá)到部分緩解（4.3%），疾病進(jìn)展的比例高達(dá)69.6%。結(jié)果表明，PD-L1是否表達(dá)并不能篩選出抗PD-1免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群。研究者通過(guò)對(duì)唯一達(dá)到部分緩解的患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，這例患者是MSI-H?；谶@樣的結(jié)果，Le等設(shè)計(jì)了一項(xiàng)單臂、II 期臨床研究（NCT01876511），旨在探索MMR狀態(tài)在PD-1治療中的療效預(yù)測(cè)價(jià)值。在這項(xiàng)研究中，基于MMR狀態(tài)，將接受所有標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗的實(shí)體瘤患者分為三組：dMMR腸癌11例、pMMR腸癌21例和dMMR非腸癌患者9例（4例壺腹/膽管癌，2例子宮內(nèi)膜癌，2例小腸癌，1例胃癌）。主要研究終點(diǎn)為 20 周時(shí)的免疫相關(guān)的客觀反應(yīng)率（irORR）和免疫相關(guān)的無(wú)疾病進(jìn)展生存期（irPFS）。結(jié)果顯示：三組患者的 20 周irORR分別是：40％，0和71％；20 周irPFS分別是：78％，11％和67％。最常見不良反應(yīng)為皮疹/瘙癢、胰腺炎和甲狀腺炎/甲狀腺功能減退。全外顯子測(cè)序顯示dMMR腫瘤中平均體細(xì)胞突變負(fù)荷顯著高于pMMR腫瘤。并且，研究發(fā)現(xiàn)dMMR腫瘤中往往存在更高密度的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，而dMMR腫瘤這種“高免疫原性”可能與PD-1抑制劑的療效密切相關(guān)。

基于5項(xiàng)單臂臨床研究的結(jié)果，2017年5月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了pembrolizumab用于既往治療失敗的dMMR/MSI-H實(shí)體瘤，其中包括結(jié)直腸癌。2017年結(jié)直腸癌NCCN指南已經(jīng)推薦pembrolizumab或nivolumab用于dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌的二線或以后治療。

盡管CPIs在結(jié)直腸癌中取得了部分療效，但是目前仍面臨有效藥物少、獲益人群僅限dMMR患者的困境。然而，dMMR在晚期腸癌患者中的比例不足5%，那么，未來(lái)如何使占絕大多數(shù)的pMMR患者受益于免疫治療，可能需要我們解決以下幾個(gè)問題：①如何在龐大的pMMR人群中篩選出免疫治療可能有效的患者，進(jìn)而擴(kuò)大CPIs適應(yīng)癥？②如何進(jìn)一步優(yōu)化治療策略克服pMMR人群對(duì)免疫治療的原發(fā)耐藥，提高免疫治療的應(yīng)答？③靶向其他免疫檢查點(diǎn)是否有效？

2.1 尋找新的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物

2.1.1 腫瘤PD-L1表達(dá)水平

多種腫瘤的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，PD-L1高表達(dá)腫瘤患者對(duì)抗PD-1/PD-L1軸治療反應(yīng)更好。一項(xiàng)研究分析了多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，15種實(shí)體瘤對(duì)抗PD-1治療的平均反應(yīng)率為29%，在PD-L1陽(yáng)性腫瘤中平均反應(yīng)率提高至48%，而PD-L1陰性腫瘤中僅為15%。但在結(jié)直腸癌中，并未觀察到PD-L1表達(dá)水平和CPIs療效之間存在明確的相關(guān)性，所以目前指南僅推薦將MMR狀態(tài)作為接受CPIs治療的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。未來(lái)，采用PD-L1表達(dá)水平和其他免疫相關(guān)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)抗PD-1治療的療效可能是一個(gè)方向。

2.1.2 免疫評(píng)分（Immunoscore, IS）

法國(guó)的Galon教授基于腫瘤中心（Center of the Tumor，CT）和侵襲邊緣（Invasive Margin，IM）中 CD8+和CD45RO+細(xì)胞密度建立了 IS，將評(píng)分劃為5個(gè)等級(jí)（0~4）。由于檢測(cè)操作的復(fù)雜性，最終選擇不同腫瘤組織區(qū)域的CD3+和CD8+細(xì)胞密度作為免疫評(píng)分的依據(jù)。其中，0分患者在CT和IM區(qū)域中的CD3+和CD8+細(xì)胞均為低密度，4分患者的兩種細(xì)胞在CT和IM區(qū)域中均為高密度。目前，標(biāo)準(zhǔn)IS評(píng)分可以在不同中心得到重復(fù)。IS不僅能夠預(yù)測(cè)早期結(jié)腸癌根治術(shù)后的復(fù)發(fā)時(shí)間，同樣對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受根治術(shù)后的生存也能起到很好的預(yù)測(cè)作用。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，免疫評(píng)分高 (3-4分)患者5年OS及DFS明顯優(yōu)于低分 (0-2分)患者，同樣T/B評(píng)分高分患者OS及DFS也明顯延長(zhǎng)。IS似乎在預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的預(yù)后方面比TNM分期系統(tǒng)更具有優(yōu)勢(shì)。由于IS是能夠最直接反應(yīng)腫瘤內(nèi)部免疫狀態(tài)的指標(biāo)，所以該評(píng)分系統(tǒng)或許可以用于預(yù)測(cè)免疫治療的療效。最近，一項(xiàng)在免疫評(píng)分高的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸患者中評(píng)價(jià)化療聯(lián)合pembrolizumab療效的研究即將開展（POCHI研究）。

2.1.3 腫瘤突變負(fù)荷（Tumor mutational burden, TMB）

Stadler等對(duì)224例結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織進(jìn)行了MMR的檢測(cè)和二代測(cè)序（MSK-IMPACT，包含341個(gè)基因）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)突變數(shù)＜20的193例患者全部為pMMR；突變數(shù)≥20的31例患者中，28例（90%）為dMMR。以≥20＜150作為dMMR患者TMB檢測(cè)的截點(diǎn)值，敏感性和特異性均為100%。有研究者認(rèn)為免疫治療的最終預(yù)測(cè)標(biāo)志物可能不是MMR狀態(tài)也不是TMB，而是腫瘤特異性新抗原的存在。這是由于基因表達(dá)異?？删幋a產(chǎn)生腫瘤特異性新抗原，TMB越高的腫瘤產(chǎn)生特異性新抗原越多，因此更容易被腫瘤特異性T細(xì)胞識(shí)別和攻擊，因此具有更高突變負(fù)荷的腫瘤對(duì)CPIs可能更敏感。盡管目前隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和完善，TMB已經(jīng)成為預(yù)測(cè)免疫治療療效的一個(gè)新興的標(biāo)志物，但對(duì)于臨床實(shí)際應(yīng)用仍然存在一定的局限性：①檢測(cè)技術(shù)要求高；②檢測(cè)平臺(tái)和數(shù)據(jù)分析仍需要規(guī)范；③雖然TMB已經(jīng)可以量化，但缺乏明確的截?cái)嘀祦?lái)劃分高突變負(fù)荷和低突變負(fù)荷腫瘤；④價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用受限。

2.1.4 POLE基因突變

一項(xiàng)回顧性分析探索了POLE基因突變的預(yù)后價(jià)值和免疫反應(yīng)特點(diǎn)。結(jié)果顯示在6517名結(jié)直腸癌患者中，有66名（1.0%）患者為體細(xì)胞POLE突變，相對(duì)沒有POLE突變的患者，POLE突變的患者相對(duì)年輕（中位診斷年齡54.5 vs 67.2歲）、男性（75.8% vs 55.5%）、右側(cè)病灶（68.6% vs 39.8%），并且初診時(shí)處于疾病較早期（II-III期）。另外，相對(duì)于非dMMR的非POLE突變的腫瘤來(lái)說(shuō)，POLE突變的結(jié)直腸癌表現(xiàn)出CD8+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增加，T細(xì)胞毒素標(biāo)志物表達(dá)增加。多因素分析結(jié)果表明，相對(duì)于pMMR結(jié)直腸癌，POLE基因突變和dMMR患者的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯下降。2017年個(gè)案報(bào)道了一例81歲結(jié)腸癌患者在根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，MSI顯示為MSS，接受標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)POLE突變，并且為高TMB類型，突變負(fù)荷達(dá)到122/Mb，給予pembrolizumab治療后表現(xiàn)出持續(xù)的臨床獲益并且沒有發(fā)生治療相關(guān)毒性。研究者對(duì)該患者復(fù)發(fā)的腫瘤進(jìn)行了免疫組化分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了大比例的CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，其中超過(guò)90%為PD-1+。另外，99%以上的PD-L1表達(dá)出現(xiàn)在非腫瘤細(xì)胞里，尤其是與CD8+淋巴浸潤(rùn)細(xì)胞鄰近的腫瘤微環(huán)境中。提示POLE基因突變腫瘤能夠?qū)embrolizumab作出良好的免疫應(yīng)答。盡管POLE基因突變的發(fā)生率很低，但如果能夠幫助篩選出一小部分免疫治療可能有效的人群將具有重要意義，這也有待于進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)。目前，avelumab和durvalumab用于治療POLE基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究正在招募患者中。

2.1.5 腸道菌群

2018年發(fā)表在Science的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群影響上皮性腫瘤對(duì)PD-1抑制劑治療的療效，研究結(jié)果顯示，在上皮性腫瘤患者（其中非小細(xì)胞肺癌140例，腎癌67例，泌尿道上皮腫瘤42例）中，聯(lián)合應(yīng)用抗生素縮短接受免疫治療患者的OS 和PFS。來(lái)自MD. Anderson癌癥中心的研究者分析了接受抗PD-1治療的惡性黑色素瘤患者的糞便和口腔拭子樣品。結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有中度腸道細(xì)菌多樣性的患者和那些具有較低腸道細(xì)菌多樣性的患者都已達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期，分別為232天和188天；而具有更高的腸道細(xì)菌多樣性的患者并未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期。2018 ASCO會(huì)議壁報(bào)展示的一項(xiàng)研究對(duì)應(yīng)用CPIs治療多種實(shí)體瘤（黑色素瘤、腎癌和非小細(xì)胞肺癌）的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，CPIs治療前2周或之后6周應(yīng)用抗生素的患者PFS和OS更短；而治療前使用抗生素相對(duì)于治療后使用還要更差。未來(lái)，腸道菌群有望成為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌免疫治療療效的重要指標(biāo)。

2.2 聯(lián)合治療提高應(yīng)答率

2.2.1 CPIs聯(lián)合化療

既往研究認(rèn)為化療能夠誘導(dǎo)腫瘤凋亡，導(dǎo)致大量腫瘤相關(guān)抗原的釋放，從而調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。2017 ASCO會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)pembrolizumab聯(lián)合mFOLFOX6治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌（無(wú)論MMR狀態(tài)）的II期臨床研究，旨在探索在pembrolizumab基礎(chǔ)上聯(lián)合mFOLFOX6方案化療是否可以進(jìn)一步改善晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，研究納入了6例病人進(jìn)行了安全性研究，隨后進(jìn)行II期隊(duì)列研究。主要研究終點(diǎn)是中位無(wú)進(jìn)展生存期。研究共入組30例病人，其中22例為pMMR。結(jié)果顯示，有1例病人完全緩解；15例部分緩解；14例疾病穩(wěn)定。中位無(wú)進(jìn)展生存尚未達(dá)到。安全性方面，聯(lián)合治療組更多患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，但仍可接受。讓我們期待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)更新。

2.2.2 CPIs聯(lián)合靶向治療

在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，約40%患者具有KRAS突變，該類患者不能從抗EGFR治療中獲益，并且目前沒有針對(duì)KRAS突變的靶向藥物。在RAS/RAF/MAPK信號(hào)通路上，MEK激酶發(fā)揮重要作用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤(rùn)，上調(diào)MHC I類抗原的表達(dá)，與PD-L1抗體聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同增效作用?；谶@些數(shù)據(jù)，研究者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑combetinib治療晚期結(jié)直腸癌（包含MSS患者）的Ⅰb期研究。2016 ESMO會(huì)議公布了這項(xiàng)研究的初步結(jié)果，在KRAS突變結(jié)直腸癌中，聯(lián)合方案的反應(yīng)率達(dá)到20%，在整體結(jié)直腸癌患者中反應(yīng)率是17%。安全性方面，接受atezolizumab聯(lián)合combetinib治療的患者耐受性良好。2018 ASCO GI會(huì)議上公布了第二階段的結(jié)果。研究共入組84例經(jīng)多線治療失?。?9%患者接受≥5線治療）的晚期結(jié)直腸癌患者，其中57例為KRAS突變型，38例MSI狀態(tài)明確（MSI-H僅1例）。結(jié)果顯示，在KRAS野生型患者中ORR為8％，DCR為32％。在KRAS突變患者中，ORR為9％，DCR為30％。目前，正在進(jìn)行一項(xiàng)在經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中對(duì)比cobimetinib聯(lián)合atezolizumab和atezolizumab單藥或瑞戈非尼單藥療效的研究（NCT02788279）。

2.2.3 免疫聯(lián)合針對(duì)腫瘤微環(huán)境中相關(guān)靶點(diǎn)的治療

越來(lái)越多的研究表明腫瘤微環(huán)境中的某些分子特征能夠抑制免疫效應(yīng)，有助于增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫逃避能力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TGF-β參與驅(qū)動(dòng)結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中的免疫逃避。在小鼠移植瘤模型中同時(shí)應(yīng)用TGF-β抑制劑和免疫治療進(jìn)行干預(yù)，腫瘤轉(zhuǎn)移明顯減少，小鼠生存率顯著增加；腫瘤組織中T細(xì)胞的浸潤(rùn)顯著增加，同時(shí)T細(xì)胞的活性和增殖能力大幅提高。2018 ASCO會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)靶向PD-L1和TGF-β融合蛋白治療HPV相關(guān)腫瘤（宮頸癌和頭頸鱗癌）Ⅰ期研究，初步結(jié)果提示療效值得期待，在整體人群ORR為37.5%，已知HPV陽(yáng)性患者中ORR高達(dá)45.5%。

在結(jié)直腸癌組織間質(zhì)中，CD4+和CD8+T細(xì)胞能夠產(chǎn)生趨化因子CCL5，而腫瘤細(xì)胞表達(dá)其受體CCR5。研究發(fā)現(xiàn)阻斷CCL5-CCR5通路能夠誘導(dǎo)刺激腫瘤生長(zhǎng)的相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)下調(diào)，改善腫瘤周圍的炎性微環(huán)境；促使M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成具有腫瘤殺傷作用的M1型巨噬細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，一項(xiàng)聯(lián)合pembrolizumab和CCR5抑制劑治療難治性MSS結(jié)直腸癌的研究（PICCASSO）正在進(jìn)行中。未來(lái)，基于腫瘤微環(huán)境的免疫治療策略將成為提高免疫治療療效的重要手段。

2.3靶向新的免疫檢查點(diǎn)

2.3.1 CTLA-4抗體

一項(xiàng)多中心、多隊(duì)列、開放、II期臨床研究CheckMate-142，評(píng)估了nivolumab聯(lián)合全人源化抗CTLA-4單克隆抗體ipilimumab治療dMMR/MSI-H復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性。研究共納入119例經(jīng)過(guò)至少一線化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，主要終點(diǎn)客觀有效率達(dá)到55%，疾病控制率達(dá)到80%，77%的患者有不同程度的腫瘤退縮；中位緩解持續(xù)時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存和總生存均未達(dá)到；9個(gè)月時(shí)整組患者的PFS率達(dá)到76%，OS率達(dá)到87%。最常見的副反應(yīng)為腹瀉，乏力和瘙癢。研究顯示nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案具有協(xié)同效應(yīng)，相比于nivolumab單藥治療更有優(yōu)勢(shì)。并且療效與PD-L1表達(dá)，KRAS/BRAF突變狀態(tài)，是否有Lynch綜合征無(wú)關(guān)。這一研究結(jié)果提示雙免疫聯(lián)合治療可以作為dMMR/MSI-H型mCRC患者新的治療選擇。

tremelimumab是完全人源化的抗CTLA-4單克隆抗體, 與ipilimumab類似。在Ⅱ期單臂臨床研究中，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者患者接受tremelimumab治療, 結(jié)果顯示僅有1例患者接受了第二次治療, 其余46例患者均在第二次治療前出現(xiàn)了疾病進(jìn)展或死亡。并且，治療出現(xiàn)了顯著的不良反應(yīng), 包括腹瀉、潰瘍性結(jié)腸炎等。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅰ期研究探索了tremelimumab聯(lián)合PD-L1抗體MEDI4736在可切除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移中的可行性。

2.3.2LAG-3抗體

淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte-activation gene3, LAG-3/CD223）能夠與PD-1協(xié)同抑制CD8+T細(xì)胞的活性。臨床前研究表明聯(lián)合應(yīng)用PD-1與LAG-3抗體能夠?qū)D8+ T細(xì)胞的活性發(fā)揮更強(qiáng)的抑制作用，并且毒性相對(duì)于CTLA-4阻斷劑毒性更低。目前，針對(duì)LAG-3的免疫球蛋白IMP321在多種實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床研究中表現(xiàn)出了一定的抗腫瘤活性。在結(jié)直腸癌中，針對(duì)LAG-3的相關(guān)試驗(yàn)均處于早期階段，抗LAG-3單克隆抗體MBG453單藥或聯(lián)合PD-1抗體nivolumab治療包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的晚期實(shí)體瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02608268）正在進(jìn)行中。

2.3.3TIM-3抗體

T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白-3（T cell immunoglobulin and mucin-3, TIM-3）在T細(xì)胞、Treg細(xì)胞、樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞以及單核細(xì)胞表面表達(dá)，能夠與PD-1和CTLA-4在免疫反應(yīng)中發(fā)揮協(xié)同作用。一項(xiàng)正在進(jìn)行的包含多種實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02817633）旨在探索抗TIM-3抗體TSR-022與nivoluzumab聯(lián)合方案的有效性。