周琦教授，重慶市腫瘤醫(yī)院/重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤中心主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師、國務(wù)院政府特殊津貼專家，重慶市醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才。兼任中國臨床腫瘤（CSCO）婦科腫瘤專家委員會副主任委員，中國臨床腫瘤學(xué)會理事會理事，國際婦癌聯(lián)盟（IGCS）教育委員會委員，中國抗癌協(xié)會常務(wù)理事，中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專委會（CGCS）主任委員，吳階平基金會腫瘤學(xué)部副主任委員，中國癌癥基金會理事等職。
PARP酶和DNA雙鏈損傷與修復(fù)的關(guān)系：當(dāng)DNA發(fā)生單鏈損傷時，PARP會參與損傷修復(fù)，并發(fā)出DNA存在單鏈損傷的信號。結(jié)合后的PARP酶催化輔酶I分裂成尼克酰胺和多聚核糖，產(chǎn)生高度帶電的多聚核糖支鏈或聚腺苷二磷酸核糖，同時招募其它修復(fù)酶至損傷部位并與這些酶一起修復(fù)損傷的DNA，如支架蛋白XRCC1，DNA連接酶III（LigIII）和DNA聚合酶β。
PARP抑制劑可以捕獲單鏈損傷DNA上結(jié)合的PARP酶，持續(xù)性的、將近完全的抑制聚腺苷二磷酸核糖（PAR），如前所述PAR的作用就是誘導(dǎo)大量的DNA單鏈-PARP復(fù)合體。PAR的減少在體外研究中可導(dǎo)致大量DNA單鏈損傷的增加，經(jīng)過復(fù)制后誘導(dǎo)成為DNA雙鏈損傷。同源重組修復(fù)缺陷，如BRCA蛋白無功能會導(dǎo)致錯配修復(fù)、基因組不穩(wěn)定、導(dǎo)致癌細胞死亡。DNA雙鏈損傷時，同源重組修復(fù)起主要的修復(fù)作用。BRCA基因在其中起到重要作用，但HRR通路上除外BRCA基因，還有其它很多基因的作用，這些基因的功能受到抑制，同樣會導(dǎo)致累積的DNA雙鏈斷裂無法修復(fù)。基于這個合成致死原理，開始了PARP抑制劑的研發(fā)。
奧拉帕利（Olaparib）是第一個獲得FDA批準(zhǔn)的PARP抑制劑，2011年柳葉刀雜志首次發(fā)現(xiàn)PARPi可作用于非BRCA突變HGSOC。這是一項研究奧拉帕利在已知BRCA狀態(tài)的卵巢癌和三陰性乳腺癌中的多中心II期研究，共入組91例患者。在平均經(jīng)歷過3線化療后復(fù)發(fā)的65例卵巢癌患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在高級別漿液性卵巢癌中，gBRCA突變患者客觀有效率達到41%，而非gBRCA患者的客觀有效率也達到28%。2014年12月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于治療既往接受過兩次以上治療且攜帶種系BRCA突變的晚期卵巢癌患者，基于SOLO2研究了Olaparib維持治療組中位無進展生存期（PFS）高達19.1個月，而安慰劑組僅為5.5個月。Study 19是一項大型隨機II期試驗（16個國家），對于攜帶種系BRCA突變的晚期卵巢癌患者。在BRCAm患者中，相比安慰劑，奧拉帕利減少82%疾病進展或死亡風(fēng)險。令人振奮的是，在非BRCAm亞組，相比安慰劑，奧拉帕利也減少進展或死亡風(fēng)險46%。Study 19和SOLO 2兩項國際多中心研究證實了奧拉帕利單藥維持治療在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，不僅顯著延長了PFS，長期隨訪發(fā)現(xiàn)更顯著延長了患者的無化療時間（TFST）等后續(xù)研究終點。同樣，我們也看到不同BRCA突變亞組患者的TFST數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)不僅BRCA突變患者顯著獲益，BRCA野生型患者也有6個月的獲益。同樣提示奧拉帕利的獲益不局限于BRCA突變的患者，整體鉑敏感復(fù)發(fā)的患者都能有所獲益。在剛剛結(jié)束的IGCS會上中國的SOLO2患者數(shù)據(jù)，也由劉繼紅教授做過口頭報告。
除外國外多中心研究數(shù)據(jù)，中國也有PARP抑制劑在卵巢癌應(yīng)用的研發(fā)。
SOLO1,是一項III期多中心研究，是BRCA突變患者一線化療后2:1隨機接受奧拉帕利維持治療或進入安慰劑對照。今年7月阿斯利康發(fā)布新聞公布該研究獲得了陽性結(jié)果，且不僅有統(tǒng)計學(xué)獲益，更有臨床獲益。該結(jié)果將于今年歐洲腫瘤學(xué)大會公布。第一項在一線后維持治療中獲得陽性結(jié)果的III期臨床研究，該研究中中國中心入組64例患者。
L-MOCA是在中國進行的以中國為主的亞洲多中心臨床研究，這是一項單臂、開放性、多中心、前瞻性干預(yù)研究。將針對鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者符合研究入組條件者均可接受奧拉帕利片劑的單藥維持治療，隨訪其療效與安全性，并計劃繼續(xù)探索生物標(biāo)志物。9月底即將競爭入組關(guān)閉。相關(guān)結(jié)果值得期待。這個研究國內(nèi)有24家中心參與，進入研究的患者都可以免費用藥。有合適的患者可以推薦參與臨床研究，研究者和患者也為新藥的發(fā)展、減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)提供了機會。
Rucaparib在2016年12月19日被FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶種系或體細胞BRCA基因突變且至少接受過兩種治療方案的晚期卵巢癌?；贏RIEL3研究維持治療組客觀緩解率（ORR）為54%，完全緩解（CR）9%，中位持續(xù)緩解時間（DOR）為9.2個月。
Niraparib于2017年3月27日也被FDA批準(zhǔn)上市，是第三個上市的PARP抑制劑，同時是美國FDA批準(zhǔn)的首個無需BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測就可用于治療的PARP抑制劑，其沒有BRCA變異限制，適用人群更為廣泛?；贓NGOT-OV16/NOVA研究，Niraparib組21.0個月 vs 安慰劑組5.5個月。和Olaparib和Rucaparib不同的是，Niraparib的臨床實驗發(fā)現(xiàn)不攜帶BRCA突變患者中位PFS為9.3個月，安慰劑組為3.9個月。
卵巢癌一線治療后維持治療目前正在研究及發(fā)布結(jié)果中，非常值得期待。
PARP抑制劑維持治療藥物毒副反應(yīng)：
PARP抑制劑的維持治療的藥物毒副反應(yīng)也是大家關(guān)注的問題，三種PARP抑制劑的毒副反應(yīng)都比較低，其中Olaparib和Rucaparib主要以貧血發(fā)生為主；Olaparib血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生相對較低，Niraparib三系降低發(fā)生較高，尤其是血小板減少，≥3級不良反應(yīng)發(fā)生可達34%。
另外PARP抑制劑與化療藥物及PD-1/PDL-1相關(guān)藥物聯(lián)合應(yīng)用，對改善卵巢癌預(yù)后怎么樣呢？目前正在研究niraparib與PD-1的pembrolizumab聯(lián)合用藥，治療對鉑類耐藥的晚期卵巢癌的臨床研究（ENGOT-OV24/AVANOVA研究）也正在開展，將為卵巢癌患者帶來更多的希望。
從臨床醫(yī)生的角度，我們在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中使用PARP抑制劑不僅需要考慮療效，長期獲益、安全性與耐受性、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)、易于長期管理，還需要考慮維持治療的經(jīng)濟承受力問題，希望能盡快獲得PARP抑制劑適宜人群治療的醫(yī)保支持。
2018年2月5日，CFDA將首個用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的PARP抑制劑奧拉帕利片納入優(yōu)先審評審批程序，已于8月在中國大陸上市，卵巢癌的維持治療為更多的患者帶來生存獲益。
