自 2019 年底以來(lái)，嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒(SARS-CoV-2) 感染已引起全球大流行，其中，約7%的感染者會(huì)發(fā)展為重癥或危重癥。已開(kāi)展大規(guī)模疫苗接種，但仍存在再感染和疫苗突破病例。除了支持性和抗病毒藥物外，旨在減少肺部病理變化的免疫療法也受到了很多關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其免疫調(diào)節(jié)、抗炎和再生特性而被用作一種選擇，在 ClinicalTrials.gov全球共注冊(cè)了約 80 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在臨床前和臨床研究中發(fā)現(xiàn)MSC療法是安全的并且有效的。
由新型嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒(SARS-CoV-2) 引起的 2019 冠狀病毒病 (COVID-19) 已發(fā)展成為全球大流行病，始于 2019 年底。
由于包括奧密克戎（omicron）在內(nèi)的新型病毒變種的出現(xiàn)，全球范圍內(nèi)新發(fā)感染、再感染和疫苗突破感染的風(fēng)險(xiǎn)大幅增加，導(dǎo)致當(dāng)前疫情仍未得到很好控制的局面。與 SARS-CoV-1 和 MERS-CoV 類(lèi)似，SARS-CoV-2 屬于β冠狀病毒家族。
感染該病毒的個(gè)體通常根據(jù)其病例的臨床嚴(yán)重程度進(jìn)行分類(lèi)，并指定為無(wú)癥狀、輕度、中度、重度或危重。重癥和危重癥患者，尤其是老年人和患有并存疾病的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)很高，并以過(guò)度激活的免疫紊亂為特征。其中包括炎癥過(guò)度反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴，它們會(huì)導(dǎo)致肺組織損傷、空氣交換功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)、多器官衰竭，甚至死亡。
為了解決COVID-19引起的免疫功能障礙，除了對(duì)癥治療和補(bǔ)充氧氣治療外，還進(jìn)行了一些免疫治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)，包括基于使用糖皮質(zhì)激素的治療，白細(xì)胞介素 (IL)-1 家族阻滯劑，抗 IL-6 抗體，恢復(fù)期血漿，和抗病毒特異性中和抗體。
已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，免疫調(diào)節(jié)方案具有良好的耐受性，并在臨床試驗(yàn)中顯示出一定的有效性；然而，需要進(jìn)一步調(diào)查以證實(shí)它們?cè)诖笮碗S機(jī)對(duì)照研究中的有效性。
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和再生特性。MSCs 的安全性和一些有效性已經(jīng)在各種臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，用于治療多種疾病，包括移植物抗宿主病、炎癥性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。
MSCs 在急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和肺纖維化的臨床前模型和臨床試驗(yàn)中的治療作用表明 MSCs 治療 COVID-19 的可行性。由于這些原因，MSC 治療可被視為改善重癥和危重癥患者臨床結(jié)果的可選介入方法。
目前在世界上最大的臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心 ClinicalTrials.gov 上，已有 80 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)（圖 1）。
圖1：在 ClinicalTrials.gov 注冊(cè)的臨床試驗(yàn)。(a) 所有注冊(cè)臨床試驗(yàn)的地圖。(b) 臨床試驗(yàn)招募情況圖表。
鑒于先前描述的 COVID-19 的病理特征，MSCs 被認(rèn)為是治療 COVID-19 的可選候選者。在急性肺損傷的臨床前模型中，MSCs 的益處與局部和全身炎癥的減輕有關(guān)，免疫細(xì)胞活化的改善，并減輕了肺部損傷。
圖 2 MSCs 治療 COVID-19 的病理特征和潛力的示意圖。(1) 在急性期，SARS-CoV-2感染引起炎癥高反應(yīng)和肺組織損傷，可能導(dǎo)致肺組織局部纖維化。(2) MSCs 的免疫調(diào)節(jié)作用有助于減少炎癥。(3)MSCs促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少其凋亡。(4) MSCs 有助于減少膠原沉積和抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。
MSCs 已被證明可以減少巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和 DCs 向肺部的浸潤(rùn)，并降低支氣管肺泡灌洗液中 MIP-2、TNF-α、IL-6、IL-1β 和 IL-12p70 的水平。
研究發(fā)現(xiàn)斯鈣素1(STC1）通過(guò)調(diào)節(jié)從 M1 到 M2 表型的巨噬細(xì)胞極化來(lái)介導(dǎo) MSC 的作用。MSCs誘導(dǎo)成熟的DCs成為致耐受性DCs，維持免疫耐受，負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。
此外，MSCs 可以通過(guò)調(diào)節(jié)不同的 T 細(xì)胞亞群來(lái)減輕肺部炎癥；例如，MSCs 可以抑制 T 細(xì)胞的活化和增殖，并誘導(dǎo)富含叉頭型基因P3 和 IL-10 的 CCR2+CD4+ T 細(xì)胞亞群的極化。
它們還可以抑制 T 細(xì)胞中促炎性 IL-17 和 IFN-γ 的產(chǎn)生并減輕促炎性 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤(rùn)B 細(xì)胞表達(dá)趨化因子以募集中性粒細(xì)胞和產(chǎn)生免疫球蛋白。
此外，MSC 衍生的細(xì)胞外囊泡還可以通過(guò)降低離體肺損傷模型中嗜中性粒細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)和 TNF-α 水平來(lái)參與免疫調(diào)節(jié)并通過(guò)將功能性線粒體轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞以減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生并增加其吞噬能力。
MSC 具有再生和分化特性，有助于修復(fù)受損組織。MSCs 已被證明可以通過(guò)分泌調(diào)節(jié)膜轉(zhuǎn)運(yùn)的旁分泌因子來(lái)改善肺泡液體清除率和肺功能，恢復(fù)肺泡上皮和肺微血管內(nèi)皮襯里，減少肺水腫，并最終促進(jìn)肺結(jié)構(gòu)的恢復(fù)。不同的細(xì)胞因子通過(guò)旁分泌途徑釋放，包括角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (KGF)、血管生成素 (Ang)-1、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF) 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)。
由 MSCs 產(chǎn)生的 KGF 可能快速且特異性地促進(jìn)肺泡上皮 II 型細(xì)胞的增殖和分化。KGF還與表面活性劑生產(chǎn)有關(guān)，肺泡上皮細(xì)胞凋亡減輕，和鈉依賴性肺泡液體運(yùn)輸恢復(fù)。
此外，HGF 和 VEGF 可能對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞間連接的恢復(fù)、caveolin-1 蛋白表達(dá)的減少和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡具有協(xié)同作用。MSCs 產(chǎn)生的 Ang-1 能夠在血管重塑過(guò)程中增加內(nèi)皮細(xì)胞增殖，在炎癥過(guò)程中促進(jìn)血管穩(wěn)定，并通過(guò)直接影響細(xì)胞骨架重塑來(lái)改善人肺泡上皮 II 型細(xì)胞的通透性。
MSCs 有能力通過(guò)降低促纖維化因子的水平來(lái)重塑肺細(xì)胞微環(huán)境。在博來(lái)霉素（Bleomycin）誘導(dǎo)的特發(fā)性肺纖維化模型中，MSC 輸注通過(guò)恢復(fù)肺上皮細(xì)胞增殖和減少膠原沉積來(lái)促進(jìn)肺結(jié)構(gòu)恢復(fù)。MSC 的功效還與糾正不適當(dāng)?shù)纳掀?間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)。
注：MSCs，間充質(zhì)干細(xì)胞；AD-MSC，脂肪來(lái)源的 MSC；BM-MSCs，骨髓自體MSCs；UC-MSCs，臍帶來(lái)源的MSCs；IV、靜脈注射。
迄今為止，一些臨床試驗(yàn)使用了不同來(lái)源的 MSC（表 2）。與常規(guī)治療相比，MSC附加療法可以改善臨床癥狀，其特點(diǎn)是呼吸困難減輕，恢復(fù)時(shí)間較短。肺部 CT 圖像也顯示肺部病變有顯著改善，包括病理性肺葉縮小、磨玻璃影和實(shí)變。其他研究表明，MSC 附加療法可提高重癥/危重患者的生存率，甚至那些開(kāi)發(fā)了 ARDS 的人。
選擇基于 MSC 的療法的時(shí)間窗被認(rèn)為是至關(guān)重要的；插管前為重癥患者輸注 MSC 可降低疾病進(jìn)展和 28 天死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。此外，早期開(kāi)始 MSC 治療可能有助于提高接受機(jī)械通氣患者的拔管率。
表 2已完成的 MSCs 治療 COVID-19 患者的臨床研究
注：MSCs，間充質(zhì)干細(xì)胞；MB-MSCs，月經(jīng)血來(lái)源的MSCs；PL-MSCs，胎盤(pán)來(lái)源的MSCs；hESC-IMRCs，人胚胎干細(xì)胞衍生的免疫和基質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)胞；WJ-MSCs，Wharton 的果凍來(lái)源的 MSCs；ExoFlo，來(lái)自同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體；SaO2，動(dòng)脈血氧飽和度；SpO2，氧飽和度；CT，計(jì)算機(jī)斷層掃描。
大量試驗(yàn)已經(jīng)詳細(xì)研究了基于 MSC 的藥物維持穩(wěn)態(tài)、免疫重建和組織修復(fù)的潛在機(jī)制，發(fā)現(xiàn) MSC 對(duì)造血的影響與 VNN2+ 造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞的新亞群的激活相關(guān)像（HSPC 樣）細(xì)胞，在 MSC 輸注后動(dòng)員。
值得注意的是，MSC 治療后炎癥指數(shù)的變化是不一致的。來(lái)自臨床試驗(yàn)的部分?jǐn)?shù)據(jù)表明，MSCs 通過(guò)降低炎癥生物標(biāo)志物（C 反應(yīng)蛋白、IL-6、IL-2、IL-12、IL-8、TNF-α 和 IFN）的水平發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用-γ) 并增加抗炎 IL-10 和 T 細(xì)胞計(jì)數(shù)的水平。
在其他試驗(yàn)中，未觀察到炎癥因子水平的顯著變化。因此，應(yīng)在大型隊(duì)列隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步研究 MSC 治療對(duì)炎癥的影響。
在上述表2一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的 2 期試驗(yàn)中，MSC 給藥在 28 天內(nèi)顯著減少了嚴(yán)重 COVID-19 患者的固體成分病變體積。在隨后的一年隨訪期間，接受 MSC 治療的患者表現(xiàn)出實(shí)性成分病變體積減少和肺功能改善，表明 MSC 治療可能具有長(zhǎng)期益處。
據(jù)報(bào)道，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體在減少急性期反應(yīng)物和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、增加 T 細(xì)胞計(jì)數(shù)和改善嚴(yán)重病例的氧合作用方面是安全有效的。這些數(shù)據(jù)支持 MSCs 對(duì)進(jìn)行性肺損傷的嚴(yán)重病例的治療潛力。
盡管大多數(shù)臨床試驗(yàn)表明 MSC 治療通常是安全且耐受性良好的，但仍記錄了一些與 MSC 相關(guān)的不良事件。主要臨床癥狀包括面部潮紅、發(fā)熱、、顫抖著，頭痛，肝功能障礙、心力衰竭和過(guò)敏性皮疹。
然而，在接受 MSC 治療的患者和對(duì)照組中均記錄到不良事件，表明副作用可能與輸液相關(guān)。此外，輸血速度和合并癥患者的基線狀態(tài)可能與不良事件的發(fā)生有關(guān)。
總之，大規(guī)模疫苗接種通過(guò)建立群體免疫力提供了必要的保護(hù)，這將進(jìn)一步有助于控制 SARS-CoV-2 大流行。然而，COVID-19 仍有再次感染和疫苗接種后突破病例。許多感染者沒(méi)有癥狀或表現(xiàn)出輕度/中度癥狀；但目前的藥物治療，包括對(duì)癥治療、抗病毒治療、呼吸支持治療等，都難以保證重癥和危重癥患者的完全康復(fù)。MSCs 可以作為嚴(yán)重受影響個(gè)體的替代免疫治療選擇，并有助于改善 COVID-19 結(jié)果。
MSC 療法可以作為 COVID-19 患者改善炎癥、修復(fù)肺組織損傷和預(yù)防長(zhǎng)期肺功能障礙的替代候選藥物。然而，不同的入組患者組別、治療方案和治療MSCs的時(shí)間窗可能導(dǎo)致先前臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)的差異。仍有必要進(jìn)行大樣本的前瞻性、多中心、隨機(jī)和對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí) MSCs 對(duì)重癥和危重 COVID-19 患者的治療效果。
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間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的臨床應(yīng)用系列：
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