5mg、10mg、15mg
成人：囗服，每日一次。
常用量
阿立哌唑的推薦起始劑量和治療劑量是10或15mg/天，不受進食影響。系統(tǒng)評估顯示阿立哌唑的臨床有效劑量范圍為10～30mg/天。高劑量的療效并不優(yōu)于10mg或15mg/天的低劑量。用藥2周內(藥物達穩(wěn)態(tài)所需時間)不應增加劑量，2周后，可根據個體的療效和耐受情況適當調整，但加藥速度不宜過快。用于治療精神分裂癥。
在精神分裂癥患者的短期(4周和6周)對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長期治療的醫(yī)生應定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。
兒童和青少年患者用藥的安全性和有效性尚未確立。
在7,951例精神分裂癥、雙相障礙躁狂發(fā)作和阿爾茨海默性癡呆患者參加的多劑量、上市前臨床試驗中評價了阿立哌唑的安全性；其中暴露量約為5,235個病例年?？傆?,280例阿立哌唑服用者至少治療了180天，1,558例阿立哌唑治療者至少治療了1年。
阿立哌唑治療的條件和療程包括(類別有重疊)雙盲、對照和非對照開放試驗、住院和門診患者的試驗、固定劑量和可變劑量的試驗，以及短期和長期藥物試驗。
在服藥期間的不良事件通過自發(fā)性報告，以及體格檢查、生命體征、體重、實驗室分析和心電圖(ECG)的結果獲得。
不良事件發(fā)生率是指治療中至少經歷過一次所屬類別不良事件病例的比例。某一事件如為首次出現，或在接受治療時比基線評價惡化，即認為該事件是由治療引起的。沒有考慮通過研究者評估因果關系來選擇不良事件，即全部報告的不良事件都被納入統(tǒng)計。
1.在精神分裂癥患者短期、安慰劑對照臨床試驗中觀察到的不良結果
5個安慰劑對照臨床試驗(4～6周)中，阿立哌唑的日劑量為2～30mg/kg。
總體上，因不良事件而終止治療的發(fā)生率在阿立哌唑治療患者(7%)和安慰劑治療患者(9%)之間沒有差異。導致終止治療的不良事件的類型在阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者間相似。
2.在雙相障礙躁狂發(fā)作患者短期安慰劑對照臨床試驗中觀察到的不良結果
為期3周的安慰劑對照臨床試驗中，阿立哌唑的日劑量為15或30mg/kg。
總體上，在雙相障礙躁狂發(fā)作的患者中，因不良事件而終止治療的發(fā)生率在阿立哌唑治療患者(11%)和安慰劑治療患者(9%)之間沒有差異。導致停藥的不良事件類型在阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者間相似。
3.在短期安慰劑對照臨床試驗中雙相障礙躁狂發(fā)作患者常見的不良事件
與阿立哌唑用于雙相障礙躁狂發(fā)作患者相關的、常見的不良事件(發(fā)生率≥5%，阿立哌唑組的發(fā)生率至少是安慰劑組的2倍)見表1。在精神分裂癥短期臨床試驗中，沒有符合這些標準的不良事件。
表1 在短期安慰劑對照臨床試驗中雙相障礙躁狂發(fā)作患者常見的不良事件
4.在短期安慰劑對照臨床試驗中，阿立哌唑治療患者發(fā)生率≥2%和高于安慰劑的不良事件
表2列出急性治療期間(精神分裂癥最長6周，雙相障礙躁狂發(fā)作最長3周)出現的不良事件的合并發(fā)生率，修約為百分整數值，僅包括在阿立哌唑(日劑量≥2mg/日)治療患者中發(fā)生率≥2%或高于安慰劑的不良事件。
表2 在短期安慰劑對照臨床試驗中治療時出現的不良事件
a：由至少2%阿立哌唑治療患者報告的不良事件，但不包括發(fā)生率與安慰劑相當或低于安慰劑的事件：如腹痛、背痛、牙痛、腹瀉、口干、食欲減退、精神病、肌張力亢進，上呼吸道感染、皮疹、陰道炎f、痛經f。
f：以性別總數為基礎的百分比。
g：與錐體外系癥狀相關的不良事件(如張力障礙事件、帕金森事件、靜坐不能事件、運動障礙事件)
亞人群研究沒有發(fā)現任何明確的因年齡、性別或種族不同而不良事件發(fā)生率有差異的證據。
與劑量相關的不良事件
精神分裂癥
在4個以精神分裂癥患者為對象，不同固定劑量(2、10、15、20和30mg/天)的安慰劑對照臨床試驗中，評價了治療時出現的不良事件發(fā)生率的劑量-效應關系。分層分析表明，唯一可能具有劑量-效應關系并且只有在30mg時最明顯的不良事件是嗜睡(安慰劑：7.7%；15mg：8.7%；20mg：7.5%；30mg：15.3%)。
錐體外系綜合征
在精神分裂癥的短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑組、安慰劑組患者報告錐體外系綜合征(EPS)的發(fā)生率均為6%。在雙相障礙躁狂發(fā)作的短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑治療患者EPS相關事件（靜坐不能相關事件除外）的發(fā)生率為17%，而安慰劑的為12%。在雙相障礙躁狂發(fā)作的短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑治療患者靜坐不能相關事件的發(fā)生率為15%，而安慰劑的為4%。試驗依據辛普森-安格斯（ Simpson Angus）評價定量表（評價EPS）、巴恩斯（ Barnes）靜坐不能量表（評價靜坐不能）和不隨意運動評價量表（評價運動障礙）客觀采集數據。在精神分裂癥試驗中，除巴恩斯靜坐不能評分（阿立哌唑：0.08，安慰劑：-0.05）外，其它評分沒有顯示阿立哌唑和安慰劑之間存在差異。在雙相障礙躁狂發(fā)作試驗中，辛普森-安格斯評分和巴恩斯靜坐不能評分顯示阿立哌唑和安慰劑之間存在顯著差異（阿立哌唑：0.61，安慰劑：0.03；阿立哌唑：0.25，安慰劑：-0.06）。阿立哌唑和安慰劑不隨意運動評分變化相似。
同樣，在精神分裂癥的長期（26周）安慰劑對照試驗中，辛普森-安格斯評分（評價EPS）、巴恩斯靜坐不能評分（評價靜坐不能）和不隨意運動評分（評價運動障礙）沒有顯示阿立哌唑和安慰劑之間布在差異。
實驗室檢查異常
3～6周安慰劑對照試驗的組間比較顯示，在血液生化學、血液學和尿檢查參數發(fā)生具有潛在臨床意義改變的受試者比例方面，阿立哌唑組和安慰劑組之間不存在顯著差異。同樣，因血生化學、血液學和尿檢查參數改變而導致的停藥率方面，阿立哌唑與安慰劑之間也沒有差異。
在長期(26周)安慰劑對照試驗中，與基線比較，阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者在催乳素、空腹血糖、甘油三酯、HDL、LDL和總膽固醇的平均變化均無臨床意義。
體重增加
在對精神分裂癥患者進行的4周至6周的試驗中，阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者之間平均體重增加略有差異(分別為+0.7kg和-0.05kg)，符合體重增加≥7%標準的患者比例也有差異(阿立哌唑組8%，安慰劑組3%)。在對雙相障礙躁狂發(fā)作患者進行的3周試驗中，阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者的平均體重增加分別是0.0kg和-0.2kg。阿立哌唑組和安慰劑組體重增加≥7%的患者比例分別是3%和2%。
表3 顯示阿立哌唑長期（26周）安慰劑對照試驗中按基線體重指數（BMI）分類的體重變化結果，包括體重基于基線的平均變化和體重增加≥7%基線體重的患者比例。
表3 按基線體重指數分類的體重變化結果：精神分裂癥安慰劑對照研究，安全性樣本
表4 顯示阿立哌唑長期(26周)安慰劑對照試驗中按基線體重指數(BMI)分類的體重變化結果，包括體重基于基線的平均變化和體重增加≥7%基線體重的患者比例。
表3按基線體重指數分類的體重變化結果：精神分裂癥安慰劑對照研究，安全性樣本
表4 按基線體重指數分類的體重變化結果：精神分裂癥活性藥物對照研究，安全性樣本
心電圖改變
精神分裂癥患者或雙相障礙躁狂發(fā)作患者安慰劑對照試驗混合組間比較顯示，出現心電圖（ECG）參數潛在重要改變的患者比例，阿立眠唑組和安慰劑組之間沒有顯著差異。阿立哌唑組患者心率增加的中位值為5次/分鐘，安慰劑組為1次/分鐘。
5.在臨床試驗中觀察到的其它結果
一項以精神分裂癥患者為對象、比較阿立哌唑和安慰劑的為期26周雙盲臨床試驗中報告的不良事件與短期安慰劑對照臨床試驗中報告的不良事件基本一致，除了震顫的發(fā)生率更高一些之外[阿立哌唑9%（13/153），安慰劑1%）2/153）]。在該研究中，大部分震顫病例的嚴重程度為輕度（9/13輕度；4/13中度）發(fā)生在治療早期（9/13≤49天）并且持續(xù)時間有限（9/13≤10天）。震顫很少導致阿立哌唑停藥（<1%）。另外，在長期（52周）活性藥物對照研究中，阿立哌唑組震顫的發(fā)生率為4%（34/859）。在長期雙相精神障礙研宄中，可以觀察到相似的情況。
6.在阿立哌唑上市前評價期間觀察到的其它不良事件
下面采用修訂的 COSTART術語列出了治療中出現的不良事件。這些不良事件，前面已經提到，來自7,951例患者數據庫，是由患者在參加阿立哌唑≥2mg/天多劑量各期臨床試驗期間報告的。包括所有報告的不良事件（排除以下情況：在表2或其它段落中已經列出的、在【注意事項】中已予考慮過的、事件術語過于普通提供不了什么信息的、發(fā)生率≤0.05%并且根本沒有緊急危及生命可能的、其它像背景事件一樣普通的以及認為不可能與藥物相關的不良事件）。需要強調指出的是，盡管報告的事件發(fā)生在用阿立哌唑治療期間，但這些事件并不一定是由阿立哌唑引起的。
不良事件按機體系統(tǒng)分類并按下述定義的發(fā)生頻頻的遞降順序列出：常見不良事件是指至少1/100患者出現的不良事件（本處所列的僅為安慰劑對照試驗中未列入結果表中的事件）；少見不良事件是指在1/100~1/1，000患者出現的不良事件；罕見不良事是指在少于1/1,000患者出現的不良事件。
全身：常見—流感綜合征、發(fā)熱、胸痛、強直（包括頸部和四肢）、頸痛、骨盆痛；少見一面部水腫、自殺傾向、不適、偏頭痛、寒戰(zhàn)、光過敏、緊縮感（包括腹部、背部、四肢、頭部、下顎、頸和舌）頜痛、胃氣脹、腹脹、胸部緊迫感、咽喉痛：罕見—念珠菌病、頭重感、咽喉發(fā)緊、門德爾松綜合征、中暑。
心血管系統(tǒng)：常見一心動過速（包括室性和室上性）、低血壓、心動過緩；少見一心悸、出血、心力衰竭、心肌梗死、心臟停搏、心房顫動、房室傳導阻滯、QT間期延長、期外收縮、心肌缺血、深部靜脈血栓、心絞痛、蒼白、心肺功能障礙、靜脈炎；罕見—束支傳導阻滯、心房撲動、血管迷走反應、心肥大、血栓性靜脈炎、心肺衰竭。
消化系統(tǒng)：常見一惡心和嘔吐；少見一食欲增加、吞咽困難、腸胃炎、腸胃氣脹、齲齒、胃炎、牙齦炎、胃腸出血、痔、胃食管反流、牙周膿腫、大便失禁、直腸出血、胃炎、結腸炎、舌水腫、膽囊炎、口腔潰瘍、口腔白色念珠菌病、噯氣、糞便嵌塞、膽石癥；罕見一食管炎、嘔血、腸梗阻、牙齦出血、肝炎、消化性潰瘍、舌炎、黑糞癥、十二指腸潰瘍、唇炎、肝腫大、胰腺炎。
內分泌系統(tǒng)：少見一甲狀腺功能減退；罕見一甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進。
血液/淋巴系統(tǒng)：常見一淤斑、貧血；少見一低色素性貧血、白細胞增多、白細胞減少（包括中性粒細胞減少癥）、淋巴結病、嗜酸性粒細胞增多、巨紅細胞性貧血；罕見一血小板增多癥、血小板減少癥、瘀點。
代謝和營養(yǎng)性障礙：常見一體重減輕、肌酸磷酸激酶升高、脫水；少見一水腫、高血糖、高膽固醇血癥、低血鉀、糖尿病、低血糖、高脂血癥、血清谷丙轉氨酶升高、口渴、血尿素增加、低鈉血癥、血清谷草轉氨酶升高、肌酐增加、發(fā)紺、堿性磷酸酶增加、膽紅素血癥、缺鐵性貧血、高鉀血癥、高尿酸血癥、肥胖；罕見一乳酸脫氫酶增加、高鈉血癥、痛風、低血糖反應。
肌內骨骼系統(tǒng)：常見一肌肉痛性痙攣；少見—關節(jié)痛、肌衰弱、關節(jié)病、骨痛、關節(jié)炎、肌無力、痙攣、滑囊炎、肌病；罕見—風濕性關節(jié)炎、橫紋肌溶解、肌腱炎、腱鞘炎。
神經系統(tǒng)：常見一抑郁、神經過敏、精神分裂癥反應、幻覺、敵意、意識錯亂、偏執(zhí)狂反應、自殺念頭、異常步態(tài)、躁狂反應、錯覺、怪夢；少見—情緒不穩(wěn)、顫搐、齒輪樣強直、集中力缺損、張力障礙、血管舒張、感覺異常、陽痿、四肢震顫、感覺遲鈍、眩暈、木僵、運動徐緩、情感淡漠、驚恐發(fā)作、性欲低下、睡眠過度、運動障礙、躁狂抑郁反應、共濟失調、幻視、腦血管意外、運動功能減退、人格解體、記憶力缺損；譫妄、構音困難、遲發(fā)性運動障礙、健忘、活動過強，性欲增加、肌陣攣、多動腿、神經病、煩躁不安、運動過度、腦缺血、反射增強、運動不能、意識降低、感覺過敏、思維緩慢；罕見一感情遲鈍、欣快、動作失調、動眼神經危象、強迫性思維、肌張力減退、頰舌綜合征、反射減弱、現實解體、顱內出血。
呼吸系統(tǒng)：常見一鼻竇炎、呼吸困難、肺炎、哮喘；少見一鼻出血、呃逆、喉炎、吸入性肺炎；罕見—肺水腫、痰多、肺栓塞、缺氧、呼吸衰竭、呼吸暫停、鼻腔干燥、咯血。
皮膚及附件：常見—皮膚潰瘍、發(fā)汗、皮膚干燥；少見—瘙癢、水泡大皰疹、痤瘡、濕疹、皮膚變色、脫發(fā)、溢脂性皮炎、牛皮癬；罕見—斑丘疹、剝脫性皮炎、風疹。
特殊感覺系統(tǒng)：常見一結膜炎；少見—耳痛、眼干、眼痛、耳鳴、白內障、中耳炎、味覺改變、瞼炎、眼出血、耳聾；罕見—復視、頻繁眨眼、上臉下垂、外耳炎、弱視、畏光。
泌尿生殖系統(tǒng)：常見一尿流中斷；少見一尿頻、白帶、尿潴留、膀胱炎、血尿、排尿困難、閉經、陰道出血、異常射精、腎臟衰竭、陰道念珠菌病、尿急、男子乳房發(fā)育、腎結石、蛋白尿、乳房痛、尿道灼熱；罕見一夜尿癥、多尿、月經過多、性快感缺失、糖尿、宮頸炎、子宮出血、女性泌乳、尿石病、陰莖異常勃起。
7.在阿立哌唑上市后評價期間觀察到的其它不良事件
自阿立哌唑上市以來服用阿立哌唑的患者自發(fā)性報告的、上文中沒有列出的不良事件，包括罕見的變態(tài)反應（例如過敏反應、血管性水腫、喉痙攣、瘙癢或蕁麻疹）、γ-谷氨酰轉移酶升高、體溫調節(jié)異常（如發(fā)熱、低溫）可能與藥物沒有因果關系。
一般注意事項
1.體位性低血壓
阿立哌唑具有α1-腎上腺素能受體的拮抗作用，可能引起體位性低血壓。在阿立哌唑治療成人精神分裂癥(n=926)的5項短期安慰劑對照試驗中，與體位性低血壓相關事件的發(fā)生率包括：體位性低血壓(安慰劑1%，阿立哌唑1.9%)、體位性頭暈(安慰劑1%，阿立哌唑0.9%)和暈厥(安慰劑1%，阿立哌唑0.6%)。囗服阿立哌唑的6至18歲兒科患者(n=732)的發(fā)生率包括(阿立哌唑組發(fā)生率，安慰劑組發(fā)生率)體位性低血壓(0.5%，0%)、體位性頭暈(0.4%，0%)和暈厥(0.2%，0%)。在阿立哌唑治療成人雙相障礙躁狂發(fā)作(n=597)的短期安慰劑對照試驗中，與體位性低血壓相關事件的發(fā)生率包括：體位性低血壓(安慰劑0%，阿立哌唑0.7%)、體位性頭暈(安慰劑0.5%，阿立哌唑0.5%)和暈厥(安慰劑0.9%，阿立哌唑0.5%)。
體位性血壓變化明顯(定義是從仰臥到直立時收縮壓至少降低30mmHg)的發(fā)生率，阿立哌唑與安慰劑之間無統(tǒng)計學差異(成人精神分裂癥：阿立哌唑治療患者為14%，安慰劑治療患者為12%；成人雙相障礙躁狂發(fā)作：阿立哌唑治療患者為3%，安慰劑治療患者為2%)。
阿立哌唑應慎用于已知心血管病(心肌梗死或缺血性心臟病、心力衰竭或傳導異常病史)患者、腦血管病患者或誘發(fā)低血壓的情況(脫水、血容量降低和降壓藥治療)。
2.癲癇發(fā)作
在短期安慰劑對照臨床試驗中，有0.1%(1/926)的阿立哌唑治療的成人患者出現癲癇發(fā)作，有0.1%(1/732)的接受阿立哌唑治療的兒科患者(6-18歲)出現癲癇發(fā)作。在治療雙相障礙躁狂發(fā)作成人患者的短期安慰劑對照臨床試驗中，0.3%(2/597)的阿立哌唑治療患者和0.2%安慰劑治療患者出現癲癇發(fā)作。與其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑應慎用于有癲癇病史的患者或癲癇閾值較低的情況(如：阿爾茨海默氏病性癡呆)的患者。癲癇閾值較低的情況在65歲以上人群較常見。
3.潛在的認知和運動損害
在精神分裂癥的短期安慰劑對照試驗中，11%的阿立哌唑治療的成人患者報告有嗜睡，而安慰劑治療的成人患者為8%；在短期安慰劑對照臨床試驗中，0.1%(1/926)的阿立哌唑治療的成人精神分裂癥患者因嗜睡導致停藥；3%(20/732)的阿立哌唑治療的兒科患者(6-18歲)因嗜睡導致停藥。在成人雙相障礙躁狂發(fā)作的短期安慰劑對照試驗中，14%的阿立哌唑治療患者有嗜睡，而安慰劑治療患者為7%；但嗜睡沒有導致雙相障礙躁狂發(fā)作的患者停藥。與安慰劑比較，盡管阿立哌唑治療患者嗜睡的發(fā)生率相對升高，但與其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑也可能會影響判斷、思考或運動技能。應警告患者小心操作具有一定危險性的機器，包括汽車，直到確信阿立哌唑治療不會給他們帶來負面影響。
4.體溫調節(jié)
干擾機體體溫降低機制是抗精神病藥的特征。當阿立哌唑處方給處于體溫可能升高的患者(如劇烈運動、過熱、同時服用抗膽堿能活性藥物或脫水)時，建議進行適當護理。
5.吞咽障礙
食道運動功能障礙和誤吸與抗精神病藥的使用有關。吸入性肺炎是老年患者，尤其是老年進行性阿爾茨海默性癡呆患者發(fā)病和死亡的常見原因。對于有吸入性肺炎危險的患者，應慎用阿立哌唑和其它抗精神病藥。
6.自殺
自殺傾向是精神病和雙相性精神障礙所固有的，藥物治療時應密切監(jiān)測高危患者。為了減少藥物過量的風險，阿立哌唑的劑量應控制在最低水平，并且對患者進行良好管理。
7.合并其它疾病患者用藥
對合并某些全身性疾病的患者，尚缺乏使用阿立哌唑的臨床經驗。
在有近期心肌梗死或不穩(wěn)定型心臟病病史的患者中，沒有評估或使用阿立哌唑。在上市前臨床研究中，排除了有這些診斷的患者。
針對伴有阿爾茨海默病的老年精神病患者的安全性經驗：在3個為期10周的阿立哌唑治療伴有阿爾茨海默病的老年精神病患者(n=938，平均年齡：82.4歲；年齡范圍：56～99歲)的安慰劑對照試驗中，治療中出現的發(fā)生率≥3%以及阿立哌唑組發(fā)生率至少是安慰劑組發(fā)生率兩倍的不良事件包括衰弱(安慰劑3%，阿立哌唑8%)、嗜睡(安慰劑3%，阿立哌唑9%)和尿失禁(安慰劑1%，阿立哌唑5%)、多涎(安慰劑0%，阿立哌唑4%)、頭暈(安慰劑1%，阿立哌唑4%)。
沒有確立阿立哌唑在癡呆相關精神病患者治療中的安全性和有效性。如果醫(yī)師選擇用阿立哌唑治療這些患者，應特別慎重，尤其是那些患者出現吞咽困難或過度嗜睡的患者，可能會誘發(fā)意外損傷或誤吸。
8.抗精神病藥惡性綜合征(NMS)
據報道一種潛在致命性的綜合征，與服用抗精神病藥(包括阿立哌唑)有關，被稱為抗精神病藥惡性綜合征(NMS)。在阿立哌唑上市前全球臨床數據庫中，有2例出現疑似NMS。NMS臨床表現為高熱、肌強直、精神狀態(tài)改變和自主神經不穩(wěn)定跡象(不規(guī)律的脈搏或血壓波動、心動過速、發(fā)汗和心律失常)。其它征兆可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解癥)和急性腎衰竭。
診斷性評估這一綜合征的患者十分復雜。為了取得這一診斷，重要的是排除以下臨床表現，即同時伴有嚴重的內科疾病(如肺炎、全身感染等)和未治療或治療不恰當的錐體外系體征和癥狀(EPS)。鑒別診斷時另一個重要考慮因素包括中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥源性發(fā)熱和原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)疾病。
NMS的處理應包括：1)立即停止抗精神病藥和其它當前非必須的治療藥物；2)加強對癥治療和醫(yī)學監(jiān)測；3)治療伴隨的有特定治療方法的嚴重內科問題。對于無并發(fā)癥的NMS，目前沒有普遍認同的特定藥物治療方案。
如果患者從NMS中恢復后仍需要抗精神病藥治療，應慎重考慮藥物療法再次引發(fā)NMS的可能性。應密切監(jiān)測患者，因為有NMS復發(fā)的報道。
9.遲發(fā)性運動障礙
在抗精神病藥治療的患者中，可能會發(fā)生不可逆的無意識性運動障礙綜合征。盡管該綜合征在老年人(尤其是老年女性)中的發(fā)生率最高，但不可能在抗精神病治療初期僅依據流行病學估計來預測哪些患者可能會發(fā)生該綜合征。不清楚抗精神病藥在引起遲發(fā)性運動障礙作用方面是否存在差異。
已經確定，隨著治療療程的延長，以及患者服用抗精神病藥的總累計劑量的增加，發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風險及其變成不可逆的可能性也增大。然而，在低劑量抗精神病藥短暫治療之后也可能會發(fā)生該綜合征，但一般很少見。
盡管該綜合征在停止抗精神病治療后會部分或完全緩解，但目前對確診為遲發(fā)性運動障礙的病例沒有已知的治療方案。然而，抗精神病治療本身可能抑制(或部分抑制)這一綜合征的體征和癥狀，從而可能掩蓋病程的發(fā)展。還不清楚癥狀抑制對綜合征的長期病程是否有影響。
基于上述考慮，應用阿立哌唑時應釆用一種使遲發(fā)性運動障礙的發(fā)生降低到最小的方式。對于罹患慢性疾病的患者，進行長期抗精神病治療應有所保留，這些患者包括：(1)已知用抗精神病藥治療有效，(2)可供選擇的等效、但潛在傷害性更小的治療不能獲得或不適合。在需要長期治療的患者中，應尋求能達到滿意療效的最低治療劑量和最短治療時間。應定期重新評估連續(xù)治療的必要性。
如果阿立哌唑治療患者出現遲發(fā)性運動障礙的體征和癥狀，應考慮停藥。然而，某些患者盡管存在這一綜合征，可能還是需要用阿立哌唑治療。
10.癡呆相關老年癡呆精神病患者的腦血管不良事件，包括腦卒中
在癡呆相關精神病的安慰劑對照臨床試驗中，阿立哌唑治療老年患者(平均年齡：84歲；年齡范圍：78～88歲)的腦血管不良事件(如腦卒中、短暫性缺血發(fā)作)，包括死亡的發(fā)生率升高。固定劑量的試驗結果顯示，阿立哌唑治療患者中，腦血管不良事件與藥物之間存在具有統(tǒng)計學意義的劑量—反應關系。阿立哌唑不能用于癡呆相關精神病患者的治療。
11.高血糖和糖尿病
有報道顯示，在非典型抗精神病藥治療的患者中，一些病例高血糖十分嚴重并伴隨酮酸中毒或高滲性昏迷或死亡。阿立哌唑治療患者幾乎沒有高血糖的報道，盡管很少患者曾用阿立哌唑治療，但不清楚這些十分有限的經驗是否是這種報道很少的唯一原因。評估非典型抗精神病藥的使用和血糖異常之間的關系十分復雜，原因在于精神分裂癥患者中糖尿病背景的風險可能增加以及普通人群中糖尿病的發(fā)生率升高。在這些混淆因素的干擾下，非典型抗精神病藥的使用和高血糖相關不良事件之間的關系更是完全無法弄清。然而，不包括阿立哌唑的流行病學研究提示，在這些研究中用非典型抗精神病藥治療的患者，治療中出現高血糖相關不良事件的風險增加。因為在進行這些研究時阿立哌唑還未上市，所以不清楚阿立哌唑是否與這種風險增加相關。在非典型抗精神病藥治療的患者中，沒有明確的高血糖相關不良事件風險評估值可以利用。
對于開始非典型抗精神病藥治療時有糖尿病明確診斷的患者，應定期監(jiān)測其血糖控制惡化情況。有糖尿病危險因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者應在開始非典型抗精神病藥治療前和治療期間定期接受空腹血糖測試。應監(jiān)測非典型抗精神病藥治療的任何患者的高血糖癥狀，包括口渴、多尿、多食和乏力。在非典型抗精神病藥治療期間出現高血糖癥狀的患者應接受空腹血糖測試。在某些病例中，當停止非典型抗精神病藥治療時，高血糖就會自行消失；然而，某些患者盡管停用了可疑藥物仍需繼續(xù)降糖治療。
重復給藥毒性
在白種大鼠為期26周劑量60mg/kg的長期毒性研究和為期2年劑量為40和60mg/kg【以mg/m2計，分別相當于人最大推薦劑量（MRHD）的13倍和19倍，以AUC計，相當于人在MRHD時暴露量的7元14倍】的致癌性研究中，動物出現視網膜變性。對白種小鼠和猴視網膜的評中未見視網膜變性。尚未進行作用機制的進一步研究。該結果與人體風險的相關性尚不清楚。
遺傳毒性
在有或無代謝活化時，阿立哌唑及其代謝物（2，3-DCPP）在CHL細胞體外染色體畸變試驗中星現基因裂變作用，2，3-DCPP在無代謝活化時使畸變數目增加。在體小鼠微核試驗結果為陽性，但該結果被認為是與人體無關的機制產生的。阿立哌唑在體外細菌回復突變試驗、細菌DNA修復試驗、小鼠淋巴細胞正向基因突變試驗、程序外DNA合成試驗結果為陰性。
生殖毒性
雌性大鼠交配前2周到妊娠7天經囗給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天(以mg/m2計，分別相當于人最大推薦劑量(MRHD)的0.6、2和6倍)。所有劑量組均觀察到動情周期紊亂及黃體增加，但未見對生育力的損害；6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重量降低。雄性大鼠交配前第9周至整個交配期經口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天(以mg/m2計，分別相當于MRHD的6、13和19倍)，60mg/kg組發(fā)現精子生成障礙；40和60mg/kg觀察到前列腺萎縮，但未見對生育力的影響。動物試驗中阿立哌唑顯示有發(fā)育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期經口給子阿立哌唑3、10、30mg/kg/天【以mg/m2計，分別相當于人最大推薦劑量（MRHD）的1、3和10倍】處理。30mg/kg劑量組妊娠期輕度延長。胎兒發(fā)育輕微延遲，表現為胎仔體重降低（30mg/kg）、睪丸未降（30mg/kg）和骨骼骨化延遲（10和30mg/kg）。對胚胎-胎仔和幼仔存活未見影響。娩出的子代體重降低（10和30mg/kg），30mg/kg劑量組肝膈小結及膈疝發(fā)生率增加（其它劑量組耒見該現象）。（在30mg/kg劑量組，胎仔出現低發(fā)生率的膈疝）。出生后，10和30mg/kg劑量組發(fā)現（子代）陰道開口延遲，30mg/kg劑量組（子代）生殖能力受損（生育率、黃體、著床和活胎數降低，著床后丟失增加，可能是對雌性子代影響所致）。30mg/kg劑量組可見母體毒性，但沒有證據提示這些對發(fā)育的影響是母體毒性所繼發(fā)的。妊娠家兔在致畸敏感期經口給予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天（以AUC計，分別相當于人MRHD的2、3和11倍以mg/m2計，分別相當于6、19和65倍）。100mg/kg劑量組母體攝食量降低，流產率增加，胎仔死亡率增加（100mg/kg）、胎仔體重降低（30和100mg/kg）、骨骼畸形發(fā)生率增加（30和100mg/kg劑量組胸骨節(jié)融合）及輕微骨骼異常（100mg/kg）。
大鼠于圍產期(從妊娠第17天到產后21天)經口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天(以mg/m2計，分別相當于人MRHD的1、3和10倍)，30mg/kg劑量組觀察到輕微的母體毒性和輕微的妊娠期延長，死產增多，幼仔體重降低(持續(xù)到成年)以及存活率下降。
致癌性在ICR小鼠、SD大鼠和344大鼠上進行了終生致癌性研究。摻食法分別給予ICR小鼠阿立哌唑1、3、 10、30mg/kg/天，F344大鼠1、3、10mg/kg/天，SD大鼠10、20、40、60mg，連續(xù)給藥2年。在雄性小鼠和大鼠中，未見腫瘤生成。在3到30mg/kg組（以AUC計，為人MRHD暴露量的0.1~0.9倍，以mg/m2計，為人MRHD的0.5~5倍），雌性小鼠垂體腺瘤和乳腺癌、腺棘皮癌的發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量10mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的0.1倍；以mg/m2計，為人MRHD的3倍）時，乳腺纖維腺瘤的發(fā)生率增加縣在劑量為60mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的14倍，以mg/m2計，為人MRHD的19倍）時，腎上腺皮質癌及混合腎上腺皮質腺瘤/癌的發(fā)生率增加。
長期給予其它抗精神分裂癥藥物后，發(fā)現嚙齒類動物的垂體和乳腺的增生性改變，并認為是催乳素介導的。在阿立哌唑的致癌性研究中，沒有測定血清催乳素水平。但是，在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥下，連續(xù)給藥13周的研究中，觀察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥下，連續(xù)給藥4周和13周的研究中，雌性大鼠血清催乳素水平未見升高。催乳素介導的嚙齒類內分泌腫瘤與人體風險的相關性尚不清楚。
藥物濫用與依賴性使用MedDRA術語對不良事件分類。
臨床經驗
目前，在全球范圍內共報道了76例故意或意外阿立哌唑過量，包括單獨使用阿立哌唑過量和與其它藥物合并用藥時過量，沒有死亡病例。44例已知結果的病例中，33例恢復并且沒有后遺癥，1例恢復但有后遺癥(瞳孔散大和感覺異常)。已知阿立哌唑最大急性攝入量為1,080mg(每日推薦最大劑量的36倍)，該患者完全恢復。76例中包括10例故意或意外阿立哌唑過量的ㄦ童病例(年齡12歲或以下)，阿立哌唑最大攝入量為195mg，沒有死亡病例。報道的潛在性嚴重癥狀包括嗜睡和短暫性意識喪失。
關于阿立哌唑過量(單獨用藥或聯合用藥)，報道的常見(至少全部過量病例的5%)不良事件包括嘔吐、嗜睡和震顫、血壓上升、心跳過速。在1名或多名阿立哌唑過量(單獨用藥或聯合用藥)患者中觀察到的其它臨床重要體征和癥狀包括酸中毒、攻擊行為、天冬氨酸氨基轉移酶升高、心房顫動、心動過緩、昏迷、意識模糊狀態(tài)、抽搐、血肌酸磷酸激酶升高、神志清醒程度低下、高血壓、低鉀血癥、低血壓、昏睡、意識喪失、QRS復合波群持續(xù)時間延長、QT間期延長、吸入性肺炎、癲癇持續(xù)狀態(tài)和心動過速。
過量處理
目前沒有特異性辦法可以解救阿立哌唑過量。一旦發(fā)生過量，應檢查心電圖；如果出現QTc間期延長，應進行嚴密心臟監(jiān)測。同時，應釆用支持療法，保持呼吸道通暢、吸氧和通風，對癥治療。應持續(xù)密切監(jiān)測，直到患者康復。
活性炭：如果發(fā)生阿立哌唑過量，早期使用活性炭可能在某種程度上有助于防止阿立哌唑的吸收。單劑量口服15mg阿立哌唑后1小時，服用50g活性炭可使阿立哌唑的平均AUC和Cmax分別降低50%。
血液透析：盡管沒有關于血液透析處理阿立哌唑過量的任何信息，但因阿立哌唑的血漿蛋白結合率高，所以血液透析可能對過量處理沒有明顯效果。
一、據國外文獻報道：
在4個短期（4~6周）安慰劑對照臨床試驗更以主要符合 DSM-Ⅲ/IV標準的急性復發(fā)型精神分癥住院患者為治療對象，評價了阿立哌唑精神分裂癥的有效性。叫其中3個活性對試驗顯示阿立哌唑與安慰劑有顯著差異，活性對照藥物是利培酮和氟哌啶醇。但在研究設計中沒有考 慮阿立哌唑和活性對照藥物的比較。
在3個阿立哌唑陽性對照試驗中，采用四個主要測量方法評價精神病體征和癥狀。陽性和陰性癥狀量表（ PANSS）是普通精神病理學中用于評價藥物對精神分裂癥療效的個多項目評價表。PANSS的陽性癥狀量表是評估7個精神分裂癥陽性癥狀（妄想、概念紊亂、幻覺行為、興奮、夸大、猜疑/被害和敵對性）的癥狀量表亞集， PANSS的陰性癥狀量表是評估7個精神分裂癥陰性癥狀（感情遲鈍、情緒退縮丶情感交流障礙、被動情感淡漠回避社交、抽象思維困難、交談缺乏自發(fā)性和流暢性、刻板思維）的癥狀量表亞集。臨床綜合印象（CGI）評估反映一個非常熟悉精神分裂癥表現的、熟練的觀察者對患者總體臨床狀態(tài)的印象。
在兩項研究中分別確立了阿立哌唑15mg、20mg和30mg日劑量的有效性，在一項研究中確立了阿立哌唑10mg量的有效性。在任何研究中都沒有證據表明高劑量組優(yōu)于最低劑量組。
人群亞組分析未顯示任何年齡、性別或種族因素差異。
在一項入組310例符合精神分裂癥DSM-Ⅳ標準的住院患者或門診患者的長期試驗中，患者使用其它抗精神病藥物治療癥狀穩(wěn)定3個月或以上，停止這些患者正在使用的抗精神病藥，將他們隨機分組接受阿立哌唑15mg或安慰劑，在長達26周時間內觀察復發(fā)情況。雙盲治療期間復發(fā)的定義是CGI改善評分≥5（最低程度加重）， PANSS敵意或不合作評分≥5中重度），或者 PANSS總評分增加≥20%。與安慰劑比較，阿立哌唑15mg在26周內使復發(fā)時間顯著延長。
二、據國內研究資料報道：
在為期6周、三個劑量的阿立哌唑（10mg、15mg或30mg/天））與利培酮（2~6mg/天）比較的雙盲、雙模擬、隨機、平行、多中心臨床試驗中（n=120），阿立哌唑治療精神分裂癥和急性精神分裂樣障礙療效良好。在對ITT人群進行療效分析時，治療6周后主要療效指標PANSS總評分與基線比較，阿立哌唑組與利培酮組均有顯著改善（兩組均P<0.0001）。以PANSS減分率≥50%判斷的有效率在兩組間沒有統(tǒng)計學差異（P=0.114）。
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