漲知識(shí)時(shí)刻
引言
血脂異常通常指血漿中總膽固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）升高，因?yàn)橹|(zhì)不溶或微溶于水，必須與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白形式存在才能在血液中循環(huán)，所以血脂異常是通過(guò)高脂蛋白血癥表現(xiàn)出來(lái)的，統(tǒng)稱為高脂蛋白血癥，簡(jiǎn)稱為高脂血癥。實(shí)際上高脂血癥也泛指包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低等在內(nèi)的各種血脂異常。
血脂異常是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的重要危險(xiǎn)因素，他汀類(lèi)藥物延緩ASCVD的發(fā)生、發(fā)展并降低心血管事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，積極治療血脂異?？山档凸谛牟?、腦卒中事件的發(fā)生。
藥物治療原則
推薦老年ASCVD患者及≤75歲具有多種心血管危險(xiǎn)因素的老年人使用他汀類(lèi)藥物。
對(duì)于年齡>75歲心血管高風(fēng)險(xiǎn)的老年人應(yīng)進(jìn)行預(yù)期壽命、虛弱狀態(tài)、合并疾病、肝腎功能、經(jīng)濟(jì)因素等綜合評(píng)估，權(quán)衡調(diào)脂治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比、藥物相互作用、不良反應(yīng)以及個(gè)人意愿決定是否使用中低劑量他汀類(lèi)藥物。
老年人使用可耐受劑量他汀類(lèi)藥物 LDL-C未達(dá)標(biāo)時(shí)，可加用依折麥布或PCSK9抑制劑。
TG 升高時(shí)，首先應(yīng)排除或糾正繼發(fā)因素并進(jìn)行生活方式干預(yù)。對(duì)于ASCVD患者或極高危老年人，經(jīng)他汀類(lèi)藥物治療后非HDL-C未達(dá)標(biāo)或TG持續(xù)升高（2.3~5.6 mmol/L）時(shí)，可聯(lián)用貝特類(lèi)藥物或魚(yú)油制劑（優(yōu)先推薦高純度EPA）?？崭?TG ≥ 5.6 mmol/L，應(yīng)首先降低TG，首選貝特類(lèi)、魚(yú)油制劑（優(yōu)先推薦高純度EPA）治療[1]。
他汀療效6%效應(yīng)：任何一種他汀劑量倍增時(shí)，LDL-C進(jìn)一步降低幅度僅約6%。對(duì)他汀不耐受或LDL-C水平不達(dá)標(biāo)者應(yīng)考慮與非他汀類(lèi)降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提高血脂達(dá)標(biāo)率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。啟用調(diào)脂藥物治療或調(diào)整劑量后的4~12周，應(yīng)對(duì)患者依從性以及對(duì)降脂藥物的反應(yīng)和生活方式改變情況進(jìn)行評(píng)估，并檢測(cè)血脂水平，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果確定下一步治療策略，之后每3~12個(gè)月重復(fù)1次[2]。
表1 不同作用強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物種類(lèi)及劑量[2]
血脂異常是ASCVD發(fā)生、發(fā)展中最主要的致病性危險(xiǎn)因素之一。調(diào)脂藥物在ASCVD的一、二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮了重要作用。血脂異常經(jīng)常伴有其他疾病或病理生理狀態(tài)，如糖尿病、慢性腎臟病等，根據(jù)合并疾病的不同，藥物的選擇和起始劑量也有不同[2]。
表3 血脂異常合并其他疾病時(shí)的藥物選擇及劑量推薦[2]
他汀類(lèi)藥物的安全性[1]
盡管老年人服用他汀類(lèi)藥物的安全性和耐受性好，仍應(yīng)及時(shí)識(shí)別并處理相關(guān)不良反應(yīng)。通常，他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)隨劑量增大而增加，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括肝功能異常、肌損害等。
（1）肝功能異常：他汀類(lèi)藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是肝功能異常，ALT升高大于正常上限3倍的發(fā)生率0.5%~2.0%，嚴(yán)重肝損害發(fā)生率0.001%，多發(fā)生在用藥后的3個(gè)月內(nèi)。老年人使用他汀類(lèi)藥物常規(guī)劑量時(shí)較少發(fā)生肝功能異常，使用大劑量時(shí)肝功能異常的發(fā)生率增高。
慢性肝病不是使用他汀類(lèi)藥物的禁忌證。他汀類(lèi)藥物與抗肝炎病毒藥物合用可增加不良反應(yīng)，推薦選用不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶（CYP）3A4代謝的他汀類(lèi)。國(guó)際指南不推薦在他汀類(lèi)藥物治療期間常規(guī)監(jiān)測(cè)肝酶，但我國(guó)約有2 000萬(wàn)~3 000萬(wàn)人患慢性乙型肝炎，故推薦監(jiān)測(cè)肝酶。
（2）肌損害：橫紋肌溶解是他汀相關(guān)的最嚴(yán)重不良反應(yīng)，表現(xiàn)為嚴(yán)重肌痛、肌肉壞死，肌紅蛋白尿可導(dǎo)致急性腎損傷和死亡。他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致橫紋肌溶解的發(fā)生率約0.01%，有研究顯示老年人較普通人群發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)高4倍。
他汀類(lèi)藥物相關(guān)的肌損害通常與大劑量相關(guān)，老年、瘦弱女性、肝腎功能異常、多種疾病并存、多種藥物合用及圍術(shù)期容易發(fā)生。部分患者在尚無(wú)肌酶升高或肌病發(fā)生時(shí)即可出現(xiàn)肌痛、乏力等癥狀，而肌酶升高即使無(wú)肌肉癥狀也不能排除他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)。
（3）慢性腎臟?。?/span>CKD）：他汀類(lèi)藥物無(wú)明顯腎毒性，不會(huì)導(dǎo)致腎功能惡化，可導(dǎo)致一過(guò)性蛋白尿，可能與腎小管重吸收減少相關(guān)。
（4）新診斷糖尿?。?/span>他汀類(lèi)藥物增加新診斷糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，更多見(jiàn)于糖尿病早期階段及代謝綜合征者，常與使用大劑量他汀類(lèi)藥物及增齡相關(guān)。鑒于他汀類(lèi)藥物對(duì)心血管疾病患者的總體獲益遠(yuǎn)超新診斷糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，推薦老年ASCVD患者服用他汀類(lèi)藥物并監(jiān)測(cè)血糖及糖化血紅蛋白的變化。服用他汀類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)強(qiáng)化生活方式干預(yù)，密切隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行血糖管理。
（5）神經(jīng)系統(tǒng)：他汀類(lèi)藥物降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)有臨床證據(jù)未顯示他汀類(lèi)藥物增加出血性卒中、認(rèn)知功能障礙、阿爾茨海默病、血管性癡呆或帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。若在啟動(dòng)他汀類(lèi)藥物治療后新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如認(rèn)知功能障礙、記憶力減退、睡眠障礙等，應(yīng)評(píng)估是否為他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)，必要時(shí)停藥觀察。
（6）腫瘤：2019年CTT薈萃分析顯示，他汀類(lèi)藥物未增加各年齡亞組腫瘤發(fā)生率及死亡風(fēng)險(xiǎn)。有觀察性研究顯示他汀類(lèi)藥物降低乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、胰腺癌等風(fēng)險(xiǎn)。
藥物的相互作用[1]
老年人常聯(lián)用多種藥物，需關(guān)注藥物相互作用及不良反應(yīng)。聯(lián)用經(jīng)CYP450酶代謝、影響P-糖蛋白（P-gp）等藥物時(shí)，發(fā)生他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。抑制劑通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)或降低酶及蛋白活性等機(jī)制增加他汀類(lèi)的生物利用度或減少他汀類(lèi)的清除而升高他汀類(lèi)藥物血藥濃度，誘導(dǎo)劑增加CYP450酶或P-gp活性使他汀類(lèi)藥物代謝加快降低他汀類(lèi)藥物血藥濃度。
思考：常用降脂藥還包括貝特類(lèi)藥物、膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）、PCSK9抑制劑等，那么常用降脂藥該如何聯(lián)用？他汀類(lèi)藥物與哪一類(lèi)藥物會(huì)增加肌病風(fēng)險(xiǎn)？依折麥布與貝特類(lèi)藥物會(huì)導(dǎo)致什么后果？
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