雖然惡性腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入免疫治療時(shí)代，但乳腺癌的免疫治療仍在苦苦掙扎。2017年，全世界對乳腺癌免疫治療的臨床研究仍然很少。然而，隨著2018年底在ESMO年會上發(fā)布的第三階段無表情130研究，乳腺癌已經(jīng)正式進(jìn)入免疫治療時(shí)代。目前，乳腺癌的免疫治療主要集中在疫苗、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICi)上。如何合理選擇人群和治療模式，使更多的乳腺癌患者受益于免疫治療，是該領(lǐng)域未來的發(fā)展方向。
疫苗 正在研究的乳腺癌疫苗包括:第一，蛋白質(zhì)或多肽疫苗；第二，樹突狀細(xì)胞疫苗；第三，全腫瘤細(xì)胞疫苗；第四，基因疫苗。盡管這些疫苗的初步結(jié)果大多是陰性的，但仍有一些患者可以從中受益，這表明疫苗可能是實(shí)現(xiàn)乳腺癌個(gè)體化治療的首選方法。
雖然乳腺癌疫苗已經(jīng)開始受到重視，但仍然存在許多不足，包括:第一，腫瘤抗原免疫原性低；第二，我們只關(guān)注T細(xì)胞的激活，而對共刺激分子關(guān)注不夠。第三，腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致了T細(xì)胞功能的維持，忽略了效應(yīng)期的殺傷效應(yīng)。第四，它只適用于經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療的無病患者。汽車測試 卡氏療法對實(shí)體腫瘤無效。目前，晚期乳腺癌化療的靶點(diǎn)包括HER2、cMET、CEA等。相關(guān)臨床研究大多處于第一至第二階段。CAR-T療法在實(shí)體腫瘤中面臨許多困難和挑戰(zhàn)。
首先，雖然CAR-T具有識別多種抗原的優(yōu)勢，但在實(shí)體腫瘤中僅識別少數(shù)癌細(xì)胞抗原，因?yàn)樗荒茏R別細(xì)胞表面的抗原。如何提高目標(biāo)抗原的識別效率？第二，如何確?；颊咄庵苎谐掷m(xù)存在高水平的細(xì)胞？第三，怎樣才能有效地將細(xì)胞定位于腫瘤部位？第四，如何武裝細(xì)胞克服腫瘤微環(huán)境對其的負(fù)面影響？為了解決這些問題，發(fā)展識別抗原的新方法，結(jié)合相關(guān)細(xì)胞因子，激活共刺激信號，阻斷共刺激信號，以及結(jié)合其他免疫療法都是未來可行的方向。
需要更多的臨床試驗(yàn)來證明乳腺癌化療的有效性和安全性。ICi 冷漠130研究是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲三期臨床研究，旨在評估阿替唑單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的療效和安全性。研究表明，阿替唑單抗聯(lián)合化療可降低有意治療(ITT)人群和帕金森-L1陽性人群的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，并顯著改善全氟辛烷磺酸。這是世界上第一個(gè)發(fā)表晚期TNBC患者陽性結(jié)果的三期免疫治療研究。Pembrolizumab主要用于乳腺癌的ⅰ-ⅱ期臨床研究。2018年，ASCO報(bào)告了Pembrolizumab聯(lián)合PARP抑制劑Niraparib治療轉(zhuǎn)移性TNBC的第二階段TOPACIO/KEYNON-162研究的初步結(jié)果。研究初步證實(shí)，無論BRCA1/2突變、帕金森病-L1狀態(tài)或鉑類藥物的存在與否，PARP抑制劑聯(lián)合PD-1單克隆抗體治療轉(zhuǎn)移性TNBC均有良好的效果。由于PD-1/PD-L1抑制劑對晚期TNBC病的反應(yīng)率較低，且主要集中在某一亞群，因此可能是戰(zhàn)略性改變腫瘤微環(huán)境，從而調(diào)節(jié)對PD-1/PD-L1抑制劑敏感性的有效途徑。2018年ASCO會議報(bào)告了第二階段TONIC研究，第一階段TNBC臨床研究結(jié)果在尼volumab治療誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境改變后。該籃子研究表明，尼volumab療法在短期放療或低劑量化療誘導(dǎo)后是有效的。
當(dāng)前臨床研究數(shù)據(jù)綜述表明，PD-1/PD-L1抑制劑仍主要用于治療晚期TNBC或HER2乳腺癌。不同臨床研究的治療效果不同，可能的原因包括:樣本量小、帕金森病-L1定義不一致以及目標(biāo)人群基線特征的差異。因此，有望通過更大樣本量和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究帶來更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前正在進(jìn)行的臨床研究試圖在以下領(lǐng)域取得突破: 首先，找到準(zhǔn)確治療的預(yù)測標(biāo)記。目前，與免疫治療效果相關(guān)的預(yù)測因子包括TILs、PD-L1、TMB和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。然而，到目前為止，除了關(guān)于帕金森病-L1與乳腺癌免疫治療效果之間關(guān)系的少量數(shù)據(jù)外，其余指標(biāo)需要進(jìn)一步觀察。
第二，尋找更有效的綜合療法。除化療、抗HER-2靶向治療和PARP抑制劑外，乳腺癌免疫治療還可與放療、CDK4/6抑制劑或第二次免疫治療聯(lián)合使用。未來的研究方向是結(jié)合其他治療方法，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步開展三期臨床研究。第三，探討免疫療法對不同分子類型乳腺癌患者的療效。第四，探討免疫療法在新佐劑和佐劑治療階段的療效。免疫療法正在引領(lǐng)腫瘤治療的方向。雖然疫苗、CAR-T療法和ICIs取得了一定的成就，但乳腺癌免疫治療仍存在許多未解決的問題。乳腺癌的免疫學(xué)特征需要進(jìn)一步探索，免疫治療方案需要進(jìn)一步優(yōu)化。隨著基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的全面推進(jìn)，乳腺癌免疫治療必將給我們帶來更多的驚喜和希望
