希臘與波斯的敵對始于公元前6世紀，當時位于小亞細亞的自由希臘城邦淪陷于向西擴張的波斯王國。在愛奧尼亞叛亂和馬拉松戰(zhàn)役后。前481年，波斯國王薛西斯一世在第二次波希戰(zhàn)爭時試圖占領(lǐng)整希臘。雖然薛西斯一世被打回波斯之后也再沒有進攻希臘，但薛西斯一世在公元前480年火燒雅典衛(wèi)城及其他被認為瀆神的行為使得亞歷山大時的希臘政界仍存在著報仇和反攻波斯的聲音，這也被腓力二世和亞歷山大所利用。
以父親被波斯人刺殺和“解放小亞細亞希臘城邦”的口號，公元前334年亞歷山大出征小亞細亞，母親奧林匹亞斯則留在佩拉執(zhí)政，安提帕特也留守在馬其頓，以約12000步兵和1500騎兵維持對歐洲的勢力。亞歷山大自己帶著由馬其頓和其他希臘城邦組成的約30000～40000步兵和4000～5000騎兵越過了希里帕（今達達尼爾海峽）。雖然他的出征彌補了腓力二世遺留給他的債務(wù)，一個空了的國庫使他只帶了30天的補給。
在小亞細亞亞歷山大和小部分部隊首先訪問了特洛伊，他和他從童年來的親友海菲斯提恩分別祭阿基里斯和《伊利亞特》中阿基里斯的親友帕特洛克羅斯。隨后亞歷山大與將軍帕曼紐帶領(lǐng)的其余部隊會合，繼續(xù)向波斯地方總督的要塞進軍。附近的兩個希臘城市已獨立于波斯，不希望被“解放”，而亞歷山大的部隊急需通過征服得到補給。
波斯的希臘雇傭軍統(tǒng)帥，羅德斯的蒙農(nóng)建議焚燒周邊的田地，但由于波斯地方總督憐惜他們的財產(chǎn)，未被采納。當時波斯邊疆省份的3位總督，包括波斯皇帝大流士的附馬，聯(lián)兵4萬人（2萬波斯騎兵，2萬希臘雇傭兵）在格拉尼庫斯河與亞歷山大正面交戰(zhàn)。亞歷山大在格拉尼庫斯戰(zhàn)役中自己率領(lǐng)著近衛(wèi)騎兵“伙伴騎兵”隊，率先與波斯騎兵交戰(zhàn)，2位波斯總督被亞歷山大和他的“伙伴騎兵”隊殺死。亞歷山大自己的頭盔和帽纓也被其中一位波斯總督的戰(zhàn)斧劈掉。另外一位波斯總督在亞歷山大身后偷襲時被亞歷山大的部將克利圖斯殺死。為恐嚇為波斯人效勞的希臘雇傭兵，亞歷山大讓部隊于戰(zhàn)場上屠殺大部分希臘雇傭兵，其余被押回馬其頓強迫勞動。他將300領(lǐng)波斯鎧甲作為給雅典娜的祭品送回雅典衛(wèi)城，帶著如下題字：“來自亞歷山大，腓力之子，和希臘人（除了斯巴達人）的奉獻，從居住在亞細亞的野蠻人奪取。”
與波斯部隊相比雖然是敵眾我寡，盡管存在許多不利，亞歷山大仍對波斯軍隊致以一系列毀滅性的打擊，取得了勝利。他的成功有三個主要原因。第一，腓力二世留給他的軍隊比波斯軍隊訓(xùn)練有素。第二，亞歷山大是一位杰出天才將領(lǐng)。第三，亞歷山大本人具有英勇無畏的精神。雖然每場戰(zhàn)斗初期亞歷山大是在后方坐鎮(zhèn)指揮，但他的方針是如果部隊發(fā)動決定性進攻，他則身先士卒。這種冒險的戰(zhàn)術(shù)使他屢次受傷，但士兵們看到他與他們生死與共，并不要求他們?nèi)ッ澳切┧约翰辉该暗奈ｋU，這對鼓舞他們的士氣影響巨大。
此戰(zhàn)之后，他發(fā)現(xiàn)波斯的海軍優(yōu)勢對他的后勤補給產(chǎn)生嚴重困擾，但是當時希臘又沒有足夠強大的艦隊來挑戰(zhàn)波斯的制海權(quán)。因此他決定采取一個笨辦法--從陸地上攻占所有的東地中海港口和基地。亞歷山大從今天的土耳其地區(qū)出發(fā)，一路征戰(zhàn)南下敘利亞，巴勒斯坦，直到埃及。
亞歷山大首先率領(lǐng)部隊攻克了小亞細亞，消滅了駐守在那里為數(shù)不多的波斯部隊；隨后向敘利亞北部挺進，途中，波斯皇帝大流士御駕親征，從亞洲腹地征調(diào)幾十萬大軍出現(xiàn)在亞歷山大的背后，切斷馬其頓軍的供應(yīng)線。亞歷山大回身面對大流士的優(yōu)勢兵力，進行了伊蘇斯戰(zhàn)役。對伊蘇斯會戰(zhàn)中波斯方的兵力，古典歷史學(xué)家的說法不一，阿里安的《亞歷山大遠征記》中的60萬肯定是大大夸張了。不過波斯兵力占很大優(yōu)勢是沒有問題的。但波斯軍的素質(zhì)不如馬其頓軍。此戰(zhàn)幾乎全殲波斯軍，大流士皇帝落荒而逃。為了鞏固側(cè)翼，亞歷山大沒有窮追，而是回身繼續(xù)向南征服地中海沿岸港口，經(jīng)過七個月的艱難圍攻，攻克了腓尼基的島嶼城邦推羅城（在今黎巴嫩）。
在圍攻推羅期間，亞歷山大收到波斯國王的一封書箋，提出為了達成和平協(xié)議，他愿把半個波斯帝國割讓給亞歷山大。亞歷山大的將軍帕曼紐認為這個建議很好，他說：“如果我是亞歷山大，我就采納這個建議”。亞歷山大回答：“如果我是帕曼紐，我也許會采納這個建議。”
攻克推羅之后，亞歷山大繼續(xù)南進。經(jīng)過兩個月的圍攻，埃及一箭未發(fā)，自動投降。接著亞歷山大在埃及停留一段時間，讓軍隊稍有喘息之機，并建立今天埃及著名的港口城市亞歷山大。在那里年僅24歲的亞歷山大被譽為法老，稱之為太陽神阿蒙之子。
經(jīng)過在埃及的修整，隨后他率軍返回亞洲，北上向波斯腹地進發(fā)，和大流士作總的清算。在阿貝拉會戰(zhàn)，又稱高加米拉會戰(zhàn)中，亞歷山大的4萬步兵和7千騎兵，面對大流士御駕親征召集的波斯帝國各部族傾國之兵。
普魯塔克的古典著作《希臘羅馬名人傳》說波斯軍100萬，另一古歷史學(xué)家阿里安則說是4萬騎兵、100萬步兵、200輛大鐮刀戰(zhàn)車、15頭戰(zhàn)象（早于漢尼拔對羅馬的戰(zhàn)爭，在印度以外使用戰(zhàn)象這是歷史記載的第一次）。這些數(shù)字當然是大大夸張了的。真正的波斯軍數(shù)字已經(jīng)不可考，最保守的估計是20萬步兵和4萬5千騎兵。阿貝拉會戰(zhàn)的結(jié)果是古老而龐大的波斯帝國一戰(zhàn)崩潰，大流士逃出戰(zhàn)場。
取得這場勝利之后，亞歷山大率軍進入巴比倫和波斯的兩座都城：蘇薩和波斯波利斯。亞歷山大隨后展開了他的長途奔襲，從波塞波利斯到埃克巴達那，然后再到拉伽，穿過里海門，經(jīng)過長時間的急行軍終于追上了敵人。波斯軍為了防止國王大流士三世（并非大流士大帝）向亞歷山大投降，大流士手下的軍官把他們的國王暗殺了， 時年為公元前330年。但是亞歷山大擊敗了大流士的繼承人柏薩斯，并將他斬首，經(jīng)過三年奮戰(zhàn)，攻克了整個伊朗東部地區(qū)，并繼續(xù)向中亞推進。
亞歷山大進入了波斯帝國的東部行省，主要是巴克特里亞和索格地亞納。在處死了當?shù)氐拇矸磁训陌厮_斯之后，卻陷入了斯皮塔米尼斯領(lǐng)導(dǎo)的東部游擊戰(zhàn)中。斯皮塔米尼斯行蹤詭秘，曾經(jīng)率領(lǐng)一只游牧軍隊擊敗了亞歷山大的一支別隊，并且攻陷了亞歷山大的一些堡壘。亞歷山大了解到了事情的嚴重性，對其展開軍事上的圍捕，并且對當?shù)氐呐褋y勢力進行殘酷的鎮(zhèn)壓。期間亞歷山大還擊敗了西徐亞人的游牧騎兵，證明了弓騎兵的游牧戰(zhàn)術(shù)對于他來說不是什么問題，西徐亞首領(lǐng)馬上表示臣服。斯皮塔米尼斯與亞歷山大周旋了一段時間后，終于被亞歷山大指派埋伏在當?shù)氐牟繉⒖萍{斯給完全的擊潰，被當?shù)厝双I出后被處死。
主要對手被消滅后亞歷山大著手鎮(zhèn)壓各地的叛亂，在索格迪亞納巖的戰(zhàn)役中展現(xiàn)了他率領(lǐng)的部隊的山地作戰(zhàn)能力，俘虜了當?shù)氐馁F族和反叛首領(lǐng)阿克雅提斯的家眷，并且一改其在此地區(qū)的殘酷風(fēng)格，接納戰(zhàn)俘，并且打算正式迎娶阿克雅提斯的女兒羅克珊娜。其父得知消息后，親自上門投降，自此東方行省的戰(zhàn)役徹底結(jié)束，前往印度的道路已經(jīng)沒有障礙。
