很多人這兩天都知道了一個好消息：默沙東開發(fā)的免疫藥物，PD1抑制劑Keytruda正式被FDA批準上市，用于一線治療“PD-L1高表達，無EGFR或ALK突變”非小細胞肺癌！
在我看來，這宣告肺癌治療，至少是非小細胞肺癌治療，真正邁進了免疫時代。
對于大眾來說，這個新聞里可能有些細節(jié)不太容易理解，后臺也有不少問題，比如：什么叫一線治療？為什么規(guī)定PD-L1蛋白高表達？怎么才知道是不是高表達？EGFR或者ALK突變肺癌能用么？等等。
菠蘿這里就簡單給大家講講這背后的科學和數(shù)據(jù)。
（一）
Keytruda并不是第一個，更不是唯一用于治療肺癌的免疫藥物。
目前，肺癌免疫療法是三足鼎立。
論上市時間，第一的殊榮屬于另一個大名鼎鼎的PD1抑制劑，百時美施貴寶的Opdivo。它2015年3月首先上市，用于治療化療失敗的肺鱗癌，10月，它的應(yīng)用范圍擴展到化療失敗的其他非小細胞肺癌，包括腺癌。
Keytruda是榜眼，它在2015年10月，被批準用于治療失敗的非小細胞肺癌。
而就在上個禮拜，F(xiàn)DA批準了第3個免疫藥物，羅氏制藥的PD-L1抑制劑Tecentriq，上市治療化療或者靶向藥物失效的非小細胞肺癌。
但需要注意，之前無論是Opdivo，Keytruda，還是Tecentriq，都是被批準作為“二線治療”，也就是只適用于化療或者靶向藥物已經(jīng)失敗的患者。
成為一線治療，是每個新藥開發(fā)者的夢想。這不僅證明藥物是目前最好，而且也能用到更多患者身上，帶來更大的經(jīng)濟回報。
今天，Keytruda彎道超車，成為世界首個治療肺癌的一線免疫藥物。
這對患者意義重大，因為這意味很多肺癌患者將不再需要先化療，而可以直接使用免疫藥物。
（二）
Keytruda之所以成為一線藥物，是因為它在臨床試驗中完爆化療。
下面的總生存率曲線中，藍色代表使用Keytruda（也叫pembrolizumab）的患者，存活率顯著比化療高。
再看另外幾個重要數(shù)據(jù)：
客觀響應(yīng)（腫瘤顯著縮小）比例，44.8% vs 27.8%，免疫療法勝！
中位無進展生存，10.3 vs 6.0 （月），免疫療法勝！
嚴重副作用比例，26.6% vs 53.3%，免疫療法勝！
化療作為肺癌一線治療方案已經(jīng)很多年，雖然有效，但一直受到響應(yīng)率較低（20%-30%），副作用較大的限制。現(xiàn)在突然出現(xiàn)了免疫療法，從療效到副作用都全面碾壓化療。
就像突然之間，天宮出了個孫悟空，全真出了個周伯通，東方出了個毛澤東。
總之，都牛到改變游戲規(guī)則。
免疫療法進入肺癌治療一線，也會改變很多規(guī)則，這才是為什么大家如此興奮的原因。
Keytruda只是個開始?？梢灶A(yù)見，對越來越多沒有EGFR，ALK突變的肺癌患者，各種各樣的免疫療法將逐漸取代化療，成為一線治療中的中流砥柱。
但化療也不會消失，它會慢慢退居二線療法。就類似目前EGFR突變肺癌患者，通常一線，甚至二線都先用靶向藥物，等耐藥后，再選擇化療。
（三）
并非所有肺癌患者都適合用Keytruda作為一線藥物。這次批準有3個重要條件：
·“非小細胞肺癌”
·“沒有EGFR或者ALK突變”
·“腫瘤細胞PD-L1陽性超過50%”
限制這么多，有臨床試驗設(shè)計原因，也有生物學原因。
為什么限制“非小細胞肺癌”？
是因為這個臨床試驗只招募這類患者參與，并不是說免疫療法對“小細胞肺癌”無效。事實上，今年公布的數(shù)據(jù)顯示，免疫療法對10%-20%化療失敗的“小細胞肺癌”有效，目前多個3期臨床正在進行之中，值得期待。
為什么要求“沒有EGFR或者ALK突變”？
一方面，是因為有這倆突變的患者一線使用針對性靶向藥物效果已經(jīng)很不錯，因此，在臨床試驗招募的時候，主要是招募的沒有這倆突變的患者，他們更需要新療法；
另一方面，目前有的臨床數(shù)據(jù)顯示，有EGFR和ALK突變的患者，對免疫藥物整體響應(yīng)率遠不如沒有突變的患者，這其中的科學原理還在研究之中。
為什么限制“腫瘤細胞PD-L1陽性超過50%”？
是因為Keytruda對這樣的腫瘤最可能起效。
為什么呢？
癌細胞能夠生長，必須想辦法逃脫免疫系統(tǒng)監(jiān)控。而不同的腫瘤使用的策略是不同的，其中一部分是靠高表達PD-L1蛋白。
細胞上的PD-L1蛋白能結(jié)合免疫細胞上的PD1蛋白，它倆一旦牽手，就會產(chǎn)生信號，抑制免疫細胞的活性。
Keytruda作為PD1抑制劑，能拆散PD1和PD-L1，因此會破壞癌細胞和免疫細胞的和諧關(guān)系，導(dǎo)致癌細胞被撲殺。它對高表達PD-L1的腫瘤最有效果。如果腫瘤表達很少PD-L1，就可能是靠其它方式逃脫免疫系統(tǒng)監(jiān)管的。那么對他們使用Keytruda，效果可能沒那么好。
打個比方，PD-L1就像建寧公主，是癌細胞為了和免疫細胞搞好關(guān)系，專門送上門去和PD1（吳應(yīng)熊）“聯(lián)姻”的，這樣就安全多了。
Keytruda，就是韋小寶，管你有多少公主，統(tǒng)統(tǒng)勾引走。這就會激怒免疫細胞，干死癌細胞。
所以，使用Keytruda前，會推薦檢測PD-L1陽性率。“腫瘤細胞PD-L1陽性超過50%”等同于說“此地發(fā)現(xiàn)大量公主”。這時候放韋小寶，有很大機會帶走公主，破壞“聯(lián)姻”。
但如果沒有發(fā)現(xiàn)公主，說明癌細胞很可能是通過其它方式籠絡(luò)免疫細胞的，那韋小寶起用處的可能就小多了。
咋辦？那就得再找找原因，具體問題具體分析。
是黃蓉就放郭靖，是紫薇就放爾康，是甄嬛就放果郡王?？傊?，我們的目標是實現(xiàn)“精準勾引”。
（四）
最后再簡單回答幾個讀者關(guān)心的問題：
1：怎么知道PD-L1表達是不是超過50%呢？
靠對腫瘤樣品進行特異性染色。Keytruda使用的是FDA去年批準的“22C3 PharmDx”試劑盒，專門用于檢測PD-L1的表達量。市面上，包括中國有一些其它的染色方法，大同小異。
2：PD-L1表達低，使用免疫療法一定無效么？
不是。目前的共識是PD-L1表達高，PD1或PDL1免疫藥物（包括Opdivo，Keytruda，Tecentriq）整體效果比較好。但具體到個人，情況非常復(fù)雜。有腫瘤細胞不表達PD-L1的患者響應(yīng)免疫療法（比例較低，大概5-10%），反之，也有表達很高PD-L1的不響應(yīng)免疫療法?？傊?，單用PD-L1表達高低來預(yù)測免疫療法效果，是不完美的。
由于免疫療法非常昂貴，尋找更好能預(yù)測免疫療法效果的方法，是當務(wù)之急。
3：化療，或者靶向藥物會在肺癌治療中被免疫療法取代嗎？
不會。免疫療法是對化療，靶向藥物的補充，而不是取代。不同的患者適用不同的療法。
隨著免疫療法加入，非小細胞肺癌一線治療用藥已經(jīng)越來越精確：
·有EGFR，ALK主流突變，考慮優(yōu)先使用靶向藥物。
·不適合靶向藥物，但PD-L1表達高，考慮優(yōu)先使用免疫藥物。
·不適合靶向藥物，且PD-L1表達低，考慮優(yōu)先使用化療，或者組合療法。
未來發(fā)展方向，不是淘汰化療或者靶向療法，而是研究如何最好地把這些療法和免疫療法組合，達到最佳疾病控制。比如，由于化療的“免疫先導(dǎo)效應(yīng)”，以后使用“低劑量化療”輔助免疫療法，既能規(guī)避大劑量化療的副作用，又很可能比單用免疫療法好。我相信這是發(fā)展的方向。
4：EGFR和ALK突變肺癌患者能用免疫治療么？
對于EGFR和ALK突變患者，一線治療目前仍然推薦使用靶向藥物，包括一，二，三代。但最終耐藥以后如何選擇，是使用免疫藥物還是化療，目前沒有定論。
化療是現(xiàn)在的標準選擇，但就在上周，免疫藥物Tecentriq的數(shù)據(jù)，出人意料地顯示它對EGFR或ALK突變并且已經(jīng)耐藥的患者有療效，被批準用于這些患者的二線治療。我覺得這還有待上市后更多數(shù)據(jù)的證實，如果真是這樣，無疑將給患者帶來一個比化療副作用更小的選擇。由于中國肺癌中EGFR和ALK突變比例非常高，這方面進展對中國患者尤其重要，值得關(guān)注。
5：還會有比Keytruda更好的療法么？
我希望有，也堅信有！從實驗數(shù)據(jù)看出，即使經(jīng)過篩選，Keytruda仍然只對不到50%的患者起效，進步空間還很大，我們還得繼續(xù)努力。
癌癥治療未來一定是組合療法的天下。
Keytruda，Opdivo，Tecentriq為代表的免疫療法會成為很多癌癥治療的基石，但如果要長期控制腫瘤，絕大多數(shù)患者需要再加上X。這個X可能是放療，化療，靶向藥物，或者別的免疫藥物。比如，PD1+CTLA4的免疫療法組合，在黑色素瘤里面效果比PD1或者CTLA4單用都要好很多，在肺癌的臨床試驗正在進行，能否比Keytruda更好，未來一兩年就會知曉。
最終，什么組合最好，只能通過臨床試驗來證明。
現(xiàn)在大家熱火朝天，僅僅針對肺癌，現(xiàn)在就有近200個各種臨床試驗在進行，我們一起期待更好的結(jié)果。
【作者介紹】菠蘿，清華大學生物系本科，美國杜克大學癌癥生物學博士，現(xiàn)在美國加州從事癌癥新藥開發(fā)，著有科普書籍《癌癥.真相：醫(yī)生也在讀》。
