不知道從哪年開始，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎已經(jīng)成為打開醫(yī)療行業(yè)投資趨勢的鑰匙，而被成為“理科綜合獎”的諾貝爾化學(xué)獎今年也給到了醫(yī)學(xué)類。那么，作為醫(yī)藥界的風(fēng)向標(biāo)，從今年的諾貝爾獎中，我們又看到了什么新的投資機(jī)會呢？
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諾貝爾回溯
說起諾貝爾，這個偉大的科學(xué)家最有名的發(fā)明便是炸藥，但鮮少有人知道作為化學(xué)家、工程師的他，與醫(yī)學(xué)有著深深的淵源。
19世紀(jì)，輸血界處于混亂之時，同種輸血、異種輸血都處于摸索階段，如何解決輸血時血液凝固的困境，一直是輸血界的大問題。1890年，諾貝爾看到了新的輸血技術(shù)，他便資助了一位名叫約翰森的年輕的科學(xué)家，并提供巴黎的塞夫蘭實(shí)驗(yàn)室給他進(jìn)行6個月的試驗(yàn)，后來約翰森成為了斯德哥爾摩羅琳娜醫(yī)學(xué)院的教授。
經(jīng)過這件事，諾貝爾覺得醫(yī)學(xué)試驗(yàn)研究所的重要性，如果醫(yī)學(xué)研究所在研發(fā)的道路上有所突破，以諾貝爾的話來說，“如果此事可行，將會取得很多預(yù)想不到的結(jié)果?！睆拇吮愦蜷_了，諾貝爾的醫(yī)學(xué)資助之路，同年諾貝爾就拿出了5萬克朗，捐獻(xiàn)給建立在卡羅琳醫(yī)學(xué)院的羅琳娜·諾貝爾基金，專門用于醫(yī)學(xué)研究、發(fā)表研究成果報告、各科室試驗(yàn)等。而后，卡羅琳醫(yī)學(xué)院也負(fù)責(zé)起了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的授予工作，獎?wù)碌谋澈螅躺狭恕耙晃会t(yī)學(xué)天才在她的膝上放著一本打開的書，為了給生病的女孩解渴，正在收集從巖石上涌出的水”的圖案，周圍刻著“Inventas vitam juvat excoluisse per artes”，這取自維吉爾的史詩《埃涅阿斯紀(jì)》的詩句寓意著“發(fā)明使由藝術(shù)裝飾的生活更美好?！?/span>
今年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，頒給了大熱的癌癥免疫療法。美國科學(xué)家James P.Allison 的CTLA-4和日本科學(xué)家Tasuku Honjo （本庶佑）的PD-1，兩個突破性的療法，眾望所歸。
癌癥是目前人類面臨的最大難題之一，種類之多，還無根治之策。這已經(jīng)不是諾貝爾第一次頒獎給癌癥的突破療法，1966年，Huggins治療前列腺的荷爾蒙療法；1988年，Elion and Hitchin的化學(xué)療法；以及1990年，Thomas的骨髓移植治療白血病療法，均獲得過諾貝爾殊榮。然而，晚期的癌癥仍然非常難以治療，迫切的需要新的治療方案。
免疫療法的概念最早在19世紀(jì)末~20世紀(jì)初出現(xiàn)，激活免疫系統(tǒng)可能可以攻擊腫瘤細(xì)胞，期間科學(xué)家們有試圖用細(xì)菌去感染病人，從而激發(fā)身體的免疫系統(tǒng)，然而效果有限。人類的免疫系統(tǒng)可以區(qū)分“自我”和“非自我”，“非自我”就代表著來自細(xì)菌、病毒等其他外來的攻擊和威脅。T細(xì)胞是血液中白細(xì)胞的一種，它有特殊的受體，可以和入侵的病菌表面結(jié)構(gòu)相互作用，從而引發(fā)免疫系統(tǒng)參與防御，但是還需要其他的蛋白質(zhì)作為T細(xì)胞的加速劑，來引發(fā)全面的免疫反應(yīng)。
而今，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，其他蛋白質(zhì)可以在T細(xì)胞上發(fā)揮“抑制免疫激活”作用，在這種“加速”和“抑制”的平衡關(guān)系中，能確保免疫系統(tǒng)充分參與外來微生物的攻擊，同時也可以做到避免過度被激活導(dǎo)致健康細(xì)胞和組織受到自身免疫系統(tǒng)的破壞。
20世紀(jì)90年代，在加州大學(xué)伯克利分校的實(shí)驗(yàn)室中，James P.Allison發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞蛋白CTLA-4具有抑制T細(xì)胞的作用，當(dāng)時其他的研究團(tuán)隊(duì)將這種機(jī)制運(yùn)用在治療自身免疫性疾病的靶點(diǎn)治療研究，Allison有不同的想法。當(dāng)時他已經(jīng)研發(fā)出了一種可以與CTLA-4結(jié)合并阻斷其功能的抗體，后面他開始研究CTLA-4是否可以脫離T細(xì)胞并釋放免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞。
1994年的圣誕節(jié)，如圣誕老人送來的圣誕禮物一般，Allison團(tuán)隊(duì)獲得了一次的令人驚喜的成功，在患有癌癥的小鼠身上，在解開抗腫瘤T細(xì)胞的活性的同時，還可以同時開啟“抑制”作用不損害其他細(xì)胞，小鼠得到了完全的治愈。然而當(dāng)時，Allison的試驗(yàn)并沒有得到藥企們的重視，但Allison仍繼續(xù)研究。后來Allison曾經(jīng)的同事Alan Korman博士給Allison拋出了橄欖枝，Alan當(dāng)時任職于Medarex，當(dāng)時公司擁有在小鼠體內(nèi)開發(fā)人源抗體的技術(shù)，Allison就與Medarex合作，共同開發(fā)CTLA-4的抗體，直到2010年，針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤III期臨床治療的ipilimumab獲得勝利，2011年，F(xiàn)DA正式獲批ipilimumab單抗上市（商業(yè)用名：Yervoy）
在Allison發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞蛋白CTLA-4的前幾年（1992年），本庶佑發(fā)現(xiàn)了PD-1，這是另一外一種作用于T細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)。類似于CTLA-4，PD-1也可以對T細(xì)胞起到“剎車”的作用，但是作用機(jī)理是不同的。2012年的研究數(shù)據(jù)顯示，PD-1對不同類型的癌癥患者都有明顯的療效，幾個患有轉(zhuǎn)移性癌癥的患者都有長期緩解并有可能治愈，而之前癌癥是基本不可能被治愈的。目前，PD-1可以在肺癌、腎癌、淋巴瘤、黑素瘤中得到正向的治療結(jié)果。
目前也有新的臨床研究發(fā)現(xiàn)，CTLA-4和PD-1的聯(lián)合治療可能更有效，但不管如何，這兩個療法的策略為免疫療法提供了新的啟發(fā)。
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國內(nèi)藥企的涉足
那么回頭再來看，國內(nèi)有哪些藥企在涉足這些領(lǐng)域？
PD-1想必都不太陌生了，可以說現(xiàn)在是個PD-1時代，目前全球已經(jīng)上市的PD-1/PD-L1共有6種，針對PD-1靶點(diǎn)的有3種除了BMS的Opdivo和MSD的Keytruda，近來FDA又獲批了第三款PD-1，賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）聯(lián)合開發(fā)的Libtayo（cemiplimabrwlc）上市，用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌(CSCC）或者不能接受治愈性手術(shù)或放療的局部晚期CSCC患者，這也是第一例針對晚期CSCC療法。而BMS的Opdivo和MSD的Keytruda也已經(jīng)相繼于2018年6月15日和7月25日獲批在國內(nèi)上市。
PD-1在國內(nèi)目前形成了4+4的競爭格局，4家跨國藥企：BMS、MSD、羅氏、阿斯利康，4家本國藥企：恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、百濟(jì)神州（6160.HK、BGNE.O）、信達(dá)生物、君實(shí)生物（833330.OC）。
8月30日，百濟(jì)神州治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的BGB-A317（Tislelizumab）也已提交上市申請，意味著四家戰(zhàn)火正式打響（君實(shí)生物治療黑色素瘤的JS001，信達(dá)生物治療霍奇金淋巴瘤的IBI308、恒瑞醫(yī)藥治療霍奇金淋巴瘤的SHR-1210）。而四家均符合罕見病加速獲批上市的條件，所以時間應(yīng)該不會等太久，2018年末~2019年初獲獎看到國產(chǎn)藥企的PD-1上市。國內(nèi)PD-1競爭格局，也將進(jìn)入白熱化階段。
君實(shí)生物（833330.OC）的PD-1是第一個申請臨床試驗(yàn)及獲批的（2018年3月提交上市申請），也是目前國內(nèi)藥企中，開展PD-1臨床試驗(yàn)最多的，目前君實(shí)生物的適應(yīng)癥包括了黑色素瘤、腎癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、膀胱癌、鼻咽癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等，目前JS001提交上市申請的適應(yīng)癥為黑色素瘤，而膀胱尿路上皮癌、和晚期非小細(xì)胞肺癌也處于II期臨床階段。君實(shí)生物已經(jīng)在新三板上市，于今年8月6日在港交所提交了上市申請，形成“三+H”架構(gòu)。
信達(dá)生物的IBI308（信迪利單抗）在2016年9月拿到CFDA的臨床試驗(yàn)批件，IBI308主攻晚期的實(shí)體瘤，此次提交申請上市的就復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，此外，信達(dá)還在做針對非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、食管癌、NK/T細(xì)胞淋巴瘤等適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。目前信達(dá)所披露的臨床數(shù)據(jù)是很好的，24周的ORR（總體緩解率）和15周的CR（完全緩解率）都與Opdivo和Keytruda相近，且在24周的DCR（疾病控制率）是高于O藥和K藥的。
信達(dá)生物也已于2018年6月28日在港交所提交了上市申請，目前正在排隊(duì)中。PD-1是信達(dá)生物打響新藥的第一槍，快速搶占國內(nèi)PD-1市場，對信達(dá)是至關(guān)重要的，以目前的數(shù)據(jù)來看，信達(dá)生物的IBI308有望成為競爭格局中的Best in class。適應(yīng)癥方面，信達(dá)生物開展了包括一線及二線非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、一線及二線黑素瘤、胃腸癌等，并在美國同時進(jìn)行臨床試驗(yàn)，2018年1月已經(jīng)拿到FDA的臨床批件。
（圖片來源：信達(dá)生物招股書）
恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）的SHR-1210治療霍奇金淋巴瘤的適應(yīng)癥在2018年4月提交了上市申請，另外恒瑞還開展了包括非小細(xì)胞肺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌等適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，晚期肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞癌和食管癌的進(jìn)展都比較快，均處在III期臨床試驗(yàn)階段。
百濟(jì)神州（6160.HK、BGNE.O）是一梯隊(duì)中最后提交上市申請的，公司在2017年7月和Celgene（新基）合作推進(jìn)BGB-A317，所以是目前第一梯隊(duì)中，在海外進(jìn)展最快的本土PD-1企業(yè)。百濟(jì)神州的BGB-A317（Tislelizumab）主要是結(jié)合并阻斷PD-1的下游活性，Tislelizumab對PD-1具有高親和力及特異性，主要透過工程化的Fc段從目前獲批準(zhǔn)的PD-1中脫穎而出，根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，這可能將與其他免疫細(xì)胞的潛在負(fù)面相互作用降至最低。適應(yīng)癥上百濟(jì)神州已經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)的有肝癌、肺癌、食管癌，而霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、二線及三線肝癌治療等適應(yīng)癥也都已近進(jìn)入II 期臨床試驗(yàn)。
除了一梯隊(duì)的四家，二梯隊(duì)十家在研發(fā)中，包括復(fù)宏漢霖、麗珠醫(yī)藥、譽(yù)衡藥業(yè)/藥明康德等。
2017年P(guān)D-1/PD-L1類的全球銷售額達(dá)到101億美元，預(yù)計2030年前將擴(kuò)大至789億美元。這么巨大的市場，外企們也不會放過，近期，MSD的Keytruda也公布了中國市場的價格，與BMS的Opdivo一致，均將中國地區(qū)的價格調(diào)低至美國市場的一半。
Opdivo的定價是100mg/10ml價格為9260元，40mg/4ml的價格為4591元，低過香港的1.6萬元，低過新加坡的1.5萬元，為O藥的全球最低價。Keytruda目前看到的價格是100mg/4ml的價格為17918元，低過香港的26200元，基本為美國區(qū)域價格的一半（美國價格：33000元）。兩家藥企出奇的一致主動降價，為的就是先行優(yōu)勢，拿到以價換量，PD-1的價格戰(zhàn)在國產(chǎn)藥企還未介入之前，已經(jīng)打響，那么四家國產(chǎn)藥企，將如何應(yīng)對這場“價格戰(zhàn)”，是搶占市場份額的關(guān)鍵。
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諾獎中的新技術(shù)平臺
諾貝爾化學(xué)獎一直被大家笑稱為“理科綜合獎”，因?yàn)槲锢怼⑸?、生物物理、生物化學(xué)、農(nóng)學(xué)都在這個領(lǐng)域拿過獎，在過去100多年的諾貝爾化學(xué)獎中，生物領(lǐng)域拿過超過20此，物理領(lǐng)域也拿到近20此，農(nóng)學(xué)拿過一次，因此“諾貝爾化學(xué)獎”被稱為最具有跨領(lǐng)域獎。去年化學(xué)獎頒給了物理學(xué)領(lǐng)域的三維科學(xué)家，今年的化學(xué)獎似乎又回到了醫(yī)學(xué)上。
今年的諾貝爾化學(xué)獎授予美國科學(xué)家Frances H.Arnold關(guān)于酶的定向進(jìn)化、美國科學(xué)家George P.Smith及英國科學(xué)家Sir Gregory P.Winte關(guān)于肽類和抗體的噬菌體展示技術(shù)。
簡單講下兩個技術(shù)的特別之處。Frances H. Arnold關(guān)于酶的定向進(jìn)化，通過定向進(jìn)化產(chǎn)生的酶可以被用作生產(chǎn)生物質(zhì)燃料或者是環(huán)保的可再生燃料，另外在藥物制造上也可所用。
George P. Smith是在1985年開創(chuàng)“噬菌體展示”的技術(shù)，主要是噬菌體可以通過這個技術(shù)演化出新的蛋白質(zhì)，意味著可以通過這個方法完成體外選擇”，在體外進(jìn)行篩選和放大等自然選擇過程，完成定向演化，制作出新的藥物，而Sir Gregory P. Winter使用的噬菌體技術(shù)，可以用來產(chǎn)生抗體、中和毒素、減輕自身的免疫性疾病和治療轉(zhuǎn)移癌，2002年獲批用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病的阿達(dá)木單抗（修美樂Humira）就是第一個運(yùn)用了這個技術(shù)研發(fā)出來，而修美樂已經(jīng)連續(xù)6年成為銷量之王，2017財年共錄得184.27億美元。
噬菌體展示技術(shù)和轉(zhuǎn)基因小鼠平臺是目前作為人源抗體的最熱門的兩個技術(shù)平臺，最廣泛的應(yīng)用就是可以進(jìn)行體外的抗體篩查，免疫源性、準(zhǔn)確性都較好，這或?qū)⑹俏磥淼募夹g(shù)趨勢。
而關(guān)于這個神奇的“噬菌體展示技術(shù)”，國內(nèi)的量子生物（300149.SZ）收購CRO公司睿智化學(xué)后，將“噬菌體展示技術(shù)”收入囊中，睿智化學(xué)的噬菌體展示技術(shù)平臺，可以通過將人體表達(dá)抗體的基因融合至噬菌體表面，形成全人源的噬菌體文庫，由此生產(chǎn)全人源的抗體。而全人源的抗體可以用于試驗(yàn)小鼠上獲得全人源抗體的轉(zhuǎn)基因小鼠，便可以避免小鼠的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的抗體與人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生排斥和副作用的情況出現(xiàn)。
與睿智化學(xué)類似，同樣擁有CRO+CMO業(yè)務(wù)的藥明康德（603259.SH）也同樣具備“噬菌體展示技術(shù)”，以通過構(gòu)建人源噬菌體展示文庫、免疫OMT轉(zhuǎn)基因老鼠抗體庫、普通免疫鼠源抗體庫，結(jié)合大規(guī)模的篩選系統(tǒng)后的高通量蛋白質(zhì)，進(jìn)行針對的蛋白質(zhì)藥靶分析。
而在CAR-T概念股金斯瑞（1548.HK）的官網(wǎng)中也看到了“噬菌體展示技術(shù)”，畢竟金斯瑞是CRO起家的公司，在大家過于關(guān)注CAR-T的時候，忽略他的核心業(yè)務(wù)之一，金斯瑞涵蓋抗體藥發(fā)現(xiàn)的技術(shù)中，除了噬菌體展示技術(shù)外，還包括雜交瘤技術(shù)、全人源技術(shù)、雙特異抗體技術(shù)等。
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小結(jié)
在今年的評獎的視頻中也提到，科學(xué)家們的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成突破性的治療方法，能快速得到肯定，以目前的趨勢，諾獎越來越趨于實(shí)際應(yīng)用，知識與資本的相結(jié)合，才是最快的轉(zhuǎn)化模式，二級投資也是如此。
