原創(chuàng) Linan 新浪醫(yī)藥 2022-06-10 18:11 發(fā)表于北京
TROP-2 ADC國內(nèi)市場開啟，一切才剛剛開始。
TROP-2作為ADC藥物布局的重地之一，已經(jīng)成為新晉熱門“選手”。然而該賽道也日益擁擠，研發(fā)同質(zhì)化問題顯現(xiàn)，甚至有人推測其未來會否成為下一個PD-1。TROP-2 ADC賽道正熱，國內(nèi)迎來首款6月10日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，云頂新耀引進的注射用戈沙妥珠單抗的上市申請已經(jīng)獲得批準。依據(jù)此前公開信息，此次獲批的適應(yīng)癥為：治療接受過至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。
這也是目前國內(nèi)首款獲批的TROP-2 ADC藥物，戈沙妥珠單抗（Trodelvy，Sacituzumab govitecan）最初由Immunomedics開發(fā)，是一款靶向TROP-2的抗體與拓撲異構(gòu)酶1抑制劑組成的ADC。TROP-2全稱為人滋養(yǎng)細胞表面抗原，是一種在許多上皮癌（包括轉(zhuǎn)移性TNBC和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌）中均過度表達的蛋白，其中高表達與癌癥的低生存率和復發(fā)相關(guān)。Trodelvy的臨床開發(fā)集中在多類經(jīng)選定實體腫瘤上，包括轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌mTNBC、激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌HR+/HER2-mBC、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌mUC及非小細胞肺癌NSCLC等。2020年4月，Trodelvy在美國上市，用于治療mTNBC患者，是全球首個獲批的靶向TROP-2的ADC；2020年9月，吉利德以210億美元大手筆收購Immunomedics獲得了該產(chǎn)品；2021年，Trodelvy獲FDA全面批準用于治療曾接受至少二線治療轉(zhuǎn)移性疾病療法的mTNBC成年患者；2022年2月其作為二線及后線轉(zhuǎn)移性mTNBC的治療藥物獲得新加坡的上市批準。 云頂新耀是在2019年4月與Immunomedics簽署授權(quán)引進協(xié)議，以高達8.35億美元（54億）的費用獲得了戈沙妥珠單抗在大中華區(qū)、韓國和部分東南亞國家開發(fā)、注冊和商業(yè)化的獨家權(quán)利。 據(jù)西南證券2022年5月的一份調(diào)研報告，TROP-2靶點全球一共在研22個項目，其中16個TROP2 ADC項目，中國企業(yè)在該領(lǐng)域最為積極，主導或參與了12個項目。國內(nèi)公司中處于臨床階段的一共有7個項目，布局TROP-2 ADC的有科倫藥業(yè)、君實生物/多禧生物、復旦張江、詩健生物等。布局該賽道的跨國藥企也不少，如阿斯利康/第一三共繼推出的靶向TROP-2 ADC拳頭產(chǎn)品——DS-1062，或媲美Trodelvy。2021年ESMO乳腺癌大會上，DS-1062治療三陰乳腺癌的Ⅰ期臨床療效和安全性數(shù)據(jù)均十分優(yōu)異，ORR達到43%，疾病控制率達95%，明顯超過Trodelvy。此外，阿斯利康/第一三共研發(fā)的另一款ADC藥物Enhertu可在HER2低表達的部分三陰乳腺癌市場中與云頂新耀的Trodelvy展開競爭，Enhertu預計將在2023年在中國獲批上市。資料顯示，三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一種亞型，它不表達乳腺癌常見的任何受體，包括雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長因子受體2（HER2），因此與其他類型的乳腺癌相比，有效的治療方案極其有限。
但在乳腺癌病例中約15%為TNBC，且其復發(fā)和轉(zhuǎn)移率更高，平均轉(zhuǎn)移復發(fā)的時間約為2.6年，而其他乳腺癌為5年，相對的5年生存率也更低；在轉(zhuǎn)移性TNBC（mTNBC）婦女患者中，5年生存率為12%，而其他類型患者為28%。盡管TNBC是惡性程度最高的乳腺癌，但由于患者數(shù)量較為有限，弗若斯特沙利文的預測，到2024年我國TNBC的市場規(guī)模僅有6.3億元，到2030年為10.3億元。雖然TNBC市場空間有限，但這并不妨礙TROP-2 ADC成為新晉熱門研發(fā)藥物。因為廣泛存在于多個癌種中，TROP-2有可能成為下一個泛癌種的新興靶點。近年來，以TROP-2為靶點的分子靶向藥開始逐漸成為腫瘤領(lǐng)域的大熱門，而很多藥企的布局是圍繞ADC開展的。不過，國內(nèi)藥企在研發(fā)TROP-2 ADC的路上也呈現(xiàn)出冰火兩重天——科倫藥業(yè)的TROP-2 ADC藥物SKB264今年宣布快速進III期臨床，后又被業(yè)內(nèi)傳出與默沙東開展合作；而百奧泰首家申報臨床的TROP-2 ADC卻因為市場格局變化等，而主動終止了研發(fā)。2022年4月7日，科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰宣布，具有自主知識產(chǎn)權(quán)的SKB264 (TROP2抗體偶聯(lián)藥物) 獲得CDE同意，開展針對至少經(jīng)二線治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌(TNBC)患者的隨機對照III期臨床試驗。SKB264使用了重組抗TROP-2人源化單抗，毒素使用的是拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，二者由一個含2-(甲基磺?；?嘧啶接頭的連接子連接。2021年9月26日，科倫藥業(yè)在CSCO年會上公布了SKB264的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示SKB264展示出了不錯的效果。值得關(guān)注的是，2022年5月16日，科倫藥業(yè)宣布公司控股子公司科倫博泰將其具有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物大分子腫瘤項目A有償獨家許可給MSD（默沙東）進行中國以外區(qū)域范圍內(nèi)的商業(yè)化開發(fā)，交易金額超13億美元。根據(jù)科倫博泰公布的在研管線來看，此次授權(quán)合作的產(chǎn)品應(yīng)是其HER2-ADC或TROP2-ADC藥物，不少行業(yè)人士猜測，此次科倫藥業(yè)授權(quán)給默沙東的藥物更大可能是TROP2-ADC（SKB264 ）。另一邊，2021年3月，百奧泰先后發(fā)布公告稱終止BAT8001、BAT8003臨床試驗和開發(fā)。其中BAT8003為注射用重組人源化抗Trop2單克隆抗體-美登素偶聯(lián)物，對于終止TROP-2藥物臨床的原因，百奧泰表示，主要是考慮到當今TROP-2領(lǐng)域的市場格局變化，并且考慮到BAT8003與BAT8001（HER2 ADC藥物）在某些技術(shù)特征有類似，存在較高的臨床開發(fā)與市場風險。令人唏噓的是，百奧泰的BAT8003于2018年11月申報臨床，是國內(nèi)首家申報的企業(yè)，比一些后來者們足足早了一年。去年無奈終止，百奧泰支出的6156.5萬元的研發(fā)費用就此打水漂。除了處于研發(fā)第一梯隊的藥企，此外Insight數(shù)據(jù)庫顯示，國內(nèi)還有不少企業(yè)正在布局 TROP-2的企業(yè)，包括石藥集團、豪森藥業(yè)、洛啟生物、啟德醫(yī)藥等企業(yè)已公開抗體專利。另外，2021年1月，復宏漢霖宣布引進日本生物醫(yī)藥公司Chiome旗下TROP-2抗體，獲得中國地區(qū)商業(yè)化權(quán)益，交易金額總計達1.05億美元。復宏漢霖將向Chiome支付首付款100萬美元，開發(fā)里程碑款項合計不超過2300萬美元，商業(yè)里程碑款項合計不超過8650萬美元；特許權(quán)使用費為年度凈銷售額的8％到10％。全球首個獲批的TROP-2 ADC自上市以來，銷售額連連遞增，2021Q1~Q4銷售數(shù)據(jù)分別為0.72、0.89、1.01、1.18億美元，銷售總額為3.8億美元。據(jù)美國證券公司Cowen預計，全球首款Trop-2 ADC藥物Trodelvy每年的最高銷售收入有望達到40億美元。值得一提的是，2022年4月份，英國藥品價格監(jiān)管機構(gòu)NICE曾發(fā)布了一份指南草案，建議拒絕吉利德Trodelvy用于治療三陰性乳腺癌，稱該藥物的價格對英國國家衛(wèi)生服務(wù)體系來說過于昂貴。隨著云頂新耀的戈沙妥珠單抗在國內(nèi)獲批，TROP-2 ADC國內(nèi)市場也正式開啟，一切才剛剛開始。
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