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惡性高熱（MH）是一種罕見且致命的骨骼肌藥物遺傳學(xué)疾病，與RyR1和CACNA1S基因突變有關(guān)，通常由吸入麻醉劑或去極化肌松藥如琥珀酰膽堿的使用誘發(fā)，表現(xiàn)為骨骼肌強直收縮，體溫快速升高，并發(fā)呼吸性及代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、高鉀血癥，該病進展極其迅速且致死率極高。當我們提到這個疾病時，自然地會想到與其緊密相關(guān)的特效藥——丹曲林鈉。丹曲林鈉誕生于上世紀60年代，主要通過拮抗骨骼肌肌漿網(wǎng)上的藍尼定受體抑制鈣離子釋放，發(fā)揮肌松作用的同時緩解骨骼肌痙攣等一系列反應(yīng)，通過臨床研究和實際案例的不斷證實，丹曲林也逐漸成為與MH高度相關(guān)的名詞。但是惡性高熱畢竟發(fā)病率極低，很多麻醉醫(yī)生一輩子可能都沒有用過丹曲林，因此大家對它的熟悉或許只是停留在表面上。那么今天就讓我們來認識一下丹曲林鈉的其他本領(lǐng)吧。
能引起該類肌肉攣縮的癥狀的疾病很多，如脊髓損傷、腦血管意外、多發(fā)性硬化等均為較常見的疾病。丹曲林鈉對肌肉痙攣的患者有促進肌肉恢復(fù)和減輕疼痛的作用，當中樞類藥物作用不理想時，可考慮予以患者使用丹曲林鈉口服治療。惡性綜合征與MH癥狀上有許多相似之處，表現(xiàn)為高熱、全身肌肉僵硬和血漿肌酸激酶增高。但其在機制上不同于MH，更傾向于神經(jīng)源性，是由于交感-腎上腺系統(tǒng)的失調(diào)和過度激活導(dǎo)致的骨骼肌內(nèi)鈣離子濃度增加引起的肌張力上升和肌肉代謝水平增加。予以患者靜脈注射丹曲林鈉能夠有效緩解該綜合征的肌肉強直癥狀。搖頭丸（亞甲二氧甲基苯丙胺，MDMA）同任何毒品一樣，會給人造成強烈的精神依賴性。于此之外MDMA可引起嚴重的毒性反應(yīng)，可表現(xiàn)為意識狀態(tài)改變、高熱、橫紋肌溶解、彌散性血管內(nèi)凝血、急性腎衰竭和肝毒性。其中MDMA相關(guān)的高熱綜合征和MH相似，伴有肌肉強直、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒和高熱。有學(xué)者曾推斷，MDMA遺傳易感性可能與惡性高熱遺傳學(xué)具有相似性。在幾項病例報道及薈萃分析中，丹曲林鈉被證明可有效降低肌酸激酶水平和體溫過高，但目前仍較為缺少證明丹曲林鈉治療MDMA引起的高熱的作用的隨機對照研究。勞力性熱射病（EHS）是在進行劇烈體力活動發(fā)生的一種緊急高熱狀況，常見于溫暖的環(huán)境中，但也可能發(fā)生在涼爽環(huán)境中的勞累或散熱受損。其特點是嚴重高熱（體溫＞40.5℃）和終末器官功能障礙，以行為改變?yōu)樘卣鞯闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)功能障礙（不一定完全失去意識）為主要特征，病死率可高達63%。現(xiàn)有研究提示，EHS和MH可能由類似的機制介導(dǎo)，如骨骼肌內(nèi)鈣離子通道調(diào)節(jié)。快速降溫是EHS最有效的治療方法，而丹曲林鈉可以防止進一步的肌肉收縮和體溫過高，并協(xié)助加快降溫速度。從丹曲林鈉在臨床上現(xiàn)階段所能發(fā)揮的作用，我們不得不感嘆這的確是一種能夠在關(guān)鍵時刻使患者轉(zhuǎn)危為安的藥物。但丹曲林鈉的相關(guān)并發(fā)癥也預(yù)示著它也是一種具有危險性的藥物。其有兩種較為常見的使用形式，一種為注射制劑，一種為口服制劑，前者廣泛用于搶救，后者通常用于骨骼肌痙攣的慢性治療?？诜苿┑牟涣挤磻?yīng)較注射制劑小。最關(guān)鍵的不良反應(yīng)也是我們在前文中所提到的，丹曲林鈉及其相關(guān)代謝產(chǎn)物均具有松弛骨骼肌的作用，在解決其相對應(yīng)的臨床適應(yīng)證的同時，可能引起包括呼吸肌在內(nèi)的肌無力癥狀，甚至引起呼吸衰竭。其次，因丹曲林鈉因難溶于水，注射液需要使用甘露醇稀釋，經(jīng)外周靜脈輸注時可能引起靜脈炎。因此，為及時處理丹曲林鈉的相關(guān)并發(fā)癥，其使用通常限制于手術(shù)室或重癥監(jiān)護室內(nèi)。此外的一些并發(fā)癥還有胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、嗜睡等。丹曲林鈉發(fā)揮功效的本質(zhì)在于其對RyR受體的作用。RyR是細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)質(zhì)膜上的鈣離子通道受體，與鈣離子的釋放密切相關(guān)。
RyR有3種亞型，于腦組織和血管平滑肌中這3種亞型均有表達。RyR1主要表達于骨骼肌，其基因突變可引起惡性高熱和一些其他肌肉疾?。籖yR2主要表達于心肌細胞，其發(fā)生異?？膳c肥厚性心肌病、部分心律失常、心力衰竭相關(guān)；RyR3主要表達于大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)域神經(jīng)元，抗精神病藥物惡性綜合征、阿爾茲海默癥可能均與其異常相關(guān)。丹曲林鈉可能是一種潛在的抗心律失常藥物，與RyR2與心肌的作用相關(guān)。有研究證實，丹曲林鈉對心肌缺血、心肌缺血再灌注誘發(fā)的室性心律失常、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II相關(guān)的房顫有抑制作用，并對心肌收縮力無顯著影響。同時，丹曲林鈉在提高心肺復(fù)蘇中電除顫的成功率的同時，還可降低室顫再發(fā)率。在阿爾茲海默癥的相關(guān)研究中提示，其發(fā)病與RyR2的表達上調(diào)密切相關(guān)。這種改變可能引起神經(jīng)細胞鈣離子異常并加快其凋亡，最終導(dǎo)致阿爾茲海默癥的加重。而丹曲林鈉作為RyR的拮抗藥，可能通過對RyR2表達的調(diào)節(jié)起到保護神經(jīng)并改善阿爾茲海默癥的作用。此外，在新冠期間，有研究發(fā)現(xiàn)丹曲林鈉可能通過抑制人體組織和器官鈣超載、降低線粒體內(nèi)超氧化物、提高谷胱甘肽等避免細胞氧化應(yīng)激、抑制缺血及缺氧損傷等途徑，改善全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和多器官功能障礙綜合征（MODS）來起到治療敗血癥、感染性休克、新冠肺炎等的作用。且因其具備一定肌松作用，但效果遠不及常規(guī)使用的肌松藥（如維庫溴銨等），在需要呼吸機支持的患者中也具備一定優(yōu)勢。但實際上，正如RyR受體在人體內(nèi)部的廣泛分布，且各部位分布具有差別的特性，丹曲林鈉的功效可能還遠不限于此，還需要進一步的探索和研究。所以，丹曲林鈉遠遠不止是惡性高熱的特效藥物，相信通過我們未來的不斷探究，它可以為我們在臨床實踐上帶來更多的獲益。責任編輯：肖瀟
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