圍麻醉期惡性高熱，是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，是一種具有家族遺傳性的亞臨床肌肉病，是由揮發(fā)性麻醉藥或去極化肌松藥琥珀膽堿所觸發(fā)的一種骨骼肌異常代謝狀態(tài)。經(jīng)典惡性高熱表現(xiàn)患者突然出現(xiàn)肌肉痙攣、體溫急劇升高、心動過速、氧耗增加、酸中毒及肌紅蛋白尿等表現(xiàn)。惡性高熱死亡率高達80% ~ 90%，即使應(yīng)用特效藥物丹曲林，惡性高熱的死亡率仍有2% ~ 3%。
本期，我們從《圍麻醉期突發(fā)事件的挑戰(zhàn)》一書中找出相關(guān)內(nèi)容分享給大家：
首先，我們對其原因進行分析：
惡性高熱的發(fā)病機制尚未明確，但大多數(shù)學(xué)者認為其與基因突變有關(guān)。惡性高熱易感者常伴發(fā)以下疾病或癥狀，如中央軸空病、肌營養(yǎng)不良、先天性骨關(guān)節(jié)畸形（如先天性脊柱側(cè)彎），以及肌肉痙攣、瞼下垂、斜視、先天性唇腭裂、臍疝、腹股溝疝等。其中，28% ~ 65%的中央軸空病患者為惡性高熱易感者。中央軸空病與惡性高熱為等位基因疾病，共同的致病基因為蘭尼堿受體1（RYR1）基因。但有趣的是，某些RYR1基因突變僅可產(chǎn)生惡性高熱，有些僅可產(chǎn)生中央軸空病，而有些可以同時表現(xiàn)為中央軸空病及惡性高熱。
目前已發(fā)現(xiàn)有6個基因位點與惡性高熱有關(guān)，即：19q12~ q1312上RYR1基因、1q32上CACNA1S基因、7q11123 ~ 2111上編碼L型鈣離子通道2/亞單位基因、17q1112 ~ q24上編碼鈉離子通道基因、5p及3q1311位點上的基因。但目前被明確的致病基因只有RYR1基因和CACNA1S基因。約50%惡性高熱易感者是由RYR1基因突變所致，而其他部位的基因異常主要起調(diào)節(jié)作用。
RYR1突變導(dǎo)致惡性高熱的發(fā)病機制尚不十分清楚。正常骨骼肌通過興奮收縮耦聯(lián)機制而發(fā)揮作用。基因突變導(dǎo)致了骨骼肌肌漿網(wǎng)上RYR1異常，RYR1的結(jié)構(gòu)改變使得肌漿網(wǎng)上鈣離子通道持續(xù)開放，鈣離子持續(xù)、大量外流，遠遠超過細胞泵的攝取能力，從而導(dǎo)致肌肉持續(xù)收縮，最終肌肉僵直。
大量的體外、體內(nèi)實驗顯示惡性高熱的癥狀和體征與胞內(nèi)鈣離子從骨骼肌肌漿網(wǎng)釋放失調(diào)有關(guān)。胞內(nèi)鈣離子的增多導(dǎo)致肌肉收縮活動增強、氧耗增加、二氧化碳生成增多、ATP含量急劇減少及體溫升高。正常的鈣離子釋放后回收機制受損，為了降低胞內(nèi)鈣離子濃度，機體不得不消耗大量能量無效做功。目前對這一進程的確切機制尚無明確的解釋，推測可能和ATP水平的下降導(dǎo)致細胞膜的完整性破壞、鉀離子和肌酸激酶的釋放有關(guān)。
另外，研究還顯示，細胞膜上的鈉離子通道結(jié)構(gòu)改變與脂肪酸都可能參與惡性高熱的發(fā)生。脂肪酸通過作用于骨骼肌細胞膜上鈉離子通道，使得膜兩側(cè)電生理改變，間接導(dǎo)致骨骼肌細胞膜鈣離子通道改變，從而參與惡性高熱的發(fā)生。脂肪酸還可明顯降低高體溫下氟烷誘導(dǎo)鈣離子釋放閾值。細胞膜結(jié)構(gòu)中是否有其他新的離子通道參與其中，仍需進步研究。
那么，針對圍麻醉期突發(fā)惡性高熱，我們有哪些應(yīng)對策略？
國外較早之前的一版惡性高熱緊急救治方案是：
1.立即停止相關(guān)麻醉藥及琥珀膽堿，純氧過度通氣；
2.快速注射丹曲林2.5mg/kg，重復(fù)單次注射；
3.糾正代謝性酸中毒；
4.積極降低患者體溫；
5.抗心律失常，不能用鈣通道阻滯藥；
6.監(jiān)測呼氣末CO2、血氣、血鉀、尿量等；
7.拮抗高鉀血癥；
8.保證尿量大于2ml/（kg·h）；
9.兒童意外的心搏驟停應(yīng)首先考慮抗高血鉀治療；
10.測定肌酸激酶，每12小時1次，直至正常；
11.ICU監(jiān)測36小時，以免復(fù)發(fā)。
從上述惡性高熱的緊急救治方案可以看出，早期使用丹曲林能有效阻斷惡性高熱的肌肉高代謝狀態(tài)，明顯降低死亡率，但改進監(jiān)測設(shè)備提高惡性高熱的早期診斷率同樣可以降低惡性高熱的死亡率。
目前治療惡性高熱最有效的藥物是丹曲林。其治療惡性高熱的可能機制是通過抑制肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子釋放，在骨骼肌興奮-收縮耦聯(lián)水平上發(fā)揮作用，使骨骼肌松弛。丹曲林不影響神經(jīng)肌肉接頭功能，也不影響骨骼肌纖維膜電活動。
臨床所用的丹曲林是凍干制劑，每瓶含有丹曲林20mg、甘露醇3g和一定量的氫氧化鈉，pH9.5。使用時需用60ml蒸餾水溶解。該藥不良反應(yīng)包括肌無力、高血鉀、消化道紊亂及血栓性靜脈炎等，它與維拉帕米合用可產(chǎn)生顯著的心肌抑制作用。該藥在體內(nèi)通過肝微粒體酶降解，代謝物經(jīng)尿和膽汁排出，另有4%以原型從尿中排出。其消除半衰期為6~ 12小時。首次劑量為2.5mg/kg，每5分鐘可追加1次，直至癥狀消失。最大劑量可達10 ~ 20mg/kg，一般不超過40mg/kg。為防止復(fù)發(fā)可間隔10~ 12小時給予2.5mg/kg。
由于丹曲林保存條件苛刻且價格昂貴，國內(nèi)絕大多數(shù)醫(yī)院都沒有這種藥物。因此，圍麻醉期惡性高熱的早期診斷非常重要。對廣大的一線麻醉醫(yī)師來說，惡性高熱少見，一旦遇到，很難明確診斷。對于基層醫(yī)院，呼氣末CO2和體溫監(jiān)測都很難形成常規(guī)，這對于惡性高熱的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷無形中增加了難度。因此，加強一線醫(yī)師的相關(guān)知識積累，加強監(jiān)測手段，對于提高惡性高熱的診斷治療水平尤為重要。
疑似惡性高熱的病例，可考慮按照以下方案進行處理：
①立即停用可能誘發(fā)和加重病情的麻醉藥，如停用琥珀膽堿和吸入麻醉藥，并更換麻醉回路；
②給予純氧和過度通氣；
③立即監(jiān)測體溫，并采用變溫水床、靜脈輸注大量冷平衡液、大動脈處放置冰袋和全身乙醇擦浴等降溫措施以控制體溫；
④保持循環(huán)的穩(wěn)定；
⑤維持酸堿平衡、水電解質(zhì)平衡和保護重要臟器功能，如動態(tài)監(jiān)測酸堿和電解質(zhì)平衡情況，并及時予以糾正。在保護腎臟功能時特別重要的是堿化尿液，可輸注5%碳酸氫鈉，使剩余堿維持在5~ 15，同時應(yīng)反復(fù)使用呋塞米保持尿量，以防止大量釋放的肌紅蛋白堵塞腎小管出現(xiàn)急性腎衰竭；
⑥持續(xù)床邊血液凈化治療（CRRT）；
⑦治療心律失常。
