發(fā)熱的病理生理學(xué)基礎(chǔ)和影響（2）
重癥行者翻譯組 梁艷譯 劉曄 校對
藥物熱
藥物熱的原因列在表1中。引起藥物熱的病理生理學(xué)機(jī)制有許多種，包括：對外周散熱生理機(jī)制的干擾，對中心體溫調(diào)節(jié)的干擾，對組織的直接損害，對免疫反應(yīng)的刺激，或藥物本身的致熱性。
通常認(rèn)為，大部份藥物引起發(fā)熱的共同機(jī)制是無寒顫性產(chǎn)熱（NST），主要作用于棕色脂肪組織和骨骼肌。在正常情況下，細(xì)胞氧化磷酸化可使ADP轉(zhuǎn)化合成ATP供細(xì)胞代謝所需。無寒顫性發(fā)熱通過把途徑上的質(zhì)子移動(dòng)解耦聯(lián)，使能量以熱量的形式消散，這一過程在解耦聯(lián)蛋白的控制下，最終受甲狀腺激素和兒茶酚胺水平的影響。許多化合物，包括擬交感神經(jīng)藥和那些經(jīng)5-羥色胺途徑發(fā)揮作用的藥物，被認(rèn)為在中樞、外周或細(xì)胞水平上對無寒顫性發(fā)熱途徑進(jìn)行修飾而引起發(fā)熱。
腦損傷后發(fā)熱
因創(chuàng)傷或腦血管事件引起的急性腦損傷后的發(fā)熱很常見，并且與較差的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。其引起發(fā)熱的機(jī)制可能是多因素的；在一系列創(chuàng)傷性腦損傷后死亡的患者中，存在下丘腦病變的占41%，這表明在一些病例中存在熱調(diào)節(jié)異常。細(xì)胞代謝的改變，如無氧代謝及缺血-再灌注性損傷均與產(chǎn)熱是相關(guān)的。腦內(nèi)產(chǎn)生的大量炎癥性和致熱性細(xì)胞因子急劇增加；尤其是IL-6與中風(fēng)后發(fā)熱的發(fā)生及較差的預(yù)后是有關(guān)聯(lián)的。在腦出血患者，顱內(nèi)的血及其分解的產(chǎn)物與產(chǎn)熱均有關(guān)。近期的研究提示，在解耦聯(lián)蛋白調(diào)節(jié)下，神經(jīng)創(chuàng)傷后線粒體氧化磷酸化解耦聯(lián)有保護(hù)作用；質(zhì)子梯度的消解過程產(chǎn)生熱。
心臟驟停后的腦損傷已經(jīng)得到了較好的認(rèn)識(shí)，但其病理過程復(fù)雜，并且可能涉及多種機(jī)制，包括細(xì)胞死亡、興奮性毒性、細(xì)胞信號(hào)改變、缺血-再灌注、及細(xì)胞代謝的改變；這與其它原因引起的腦損傷所描述的是極其相似的，并且，產(chǎn)熱的機(jī)制本身就是很相似的。腦損傷后發(fā)熱的目的性獲益仍不確切。
內(nèi)分泌性發(fā)熱
甲狀腺激素在新陳代謝的調(diào)節(jié)中必不可少。甲狀腺功能亢進(jìn)可引起高熱；甲狀腺危象患者的平均體溫達(dá)38℃；也有報(bào)道體溫超過41℃的患者。其中的產(chǎn)熱機(jī)制不明；傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為外周組織通過外周介導(dǎo)的途徑使其新陳代謝增加。近來的研究表明，甲狀腺激素還有中樞作用，使下丘腦的“調(diào)定點(diǎn)”上調(diào)，中樞性引起神經(jīng)源性解耦聯(lián)蛋白-1激活，作用于棕色脂肪組織，這可能是甲狀腺激素產(chǎn)熱的另一種原理。反過來，甲狀腺功能減退也是一樣的：血清T3水平，哪怕是非甲狀腺疾病患者，T3下降伴隨著患者體溫升高，甚至高于40℃，此時(shí)的T3水平與重度甲狀腺功能減退是相符合的。血清T4水平與促甲狀腺激素水平（TSH）在體溫變化時(shí)并不發(fā)生變化。
腎上腺功能減退很少伴有發(fā)熱，但是其背后的病理基礎(chǔ)可能與發(fā)熱有關(guān)；絕大多數(shù)原發(fā)性腎上腺功能減退是由于自身免疫因素。惡性的過程或感染的過程占余下原因的一定比例；所有患者的原始記錄中均有提到腎上腺結(jié)核。
有報(bào)道稱，嗜鉻細(xì)胞瘤的住院患者中有28%出現(xiàn)過發(fā)熱。腫瘤體積較大，存在壞死以及較高的代謝物分泌會(huì)增加發(fā)熱的可能性。
發(fā)熱對機(jī)體損害的發(fā)生機(jī)制
發(fā)熱引起損害的病理生理機(jī)制相當(dāng)多，分類如下（圖2）：
● 直接細(xì)胞損傷
● 局部作用，如：刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)
● 全身的作用，如：腸道細(xì)菌移位
細(xì)胞損傷
過高的體溫具有直接的細(xì)胞毒性，影響細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能。因此，跨膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)被中斷，導(dǎo)致胞內(nèi)鈉離子和鈣離子的濃度增加，同時(shí)伴隨著胞內(nèi)鉀離子濃度的下降。蛋白質(zhì)和DNA的合成也在該途徑中不同階段被中斷；在體溫過高的過程中斷之后，RNA和蛋白質(zhì)的合成可以迅速恢復(fù)，而DNA合成的中斷仍然持續(xù)較長一段時(shí)間才能恢復(fù)。與細(xì)胞的其它組份相比，導(dǎo)致核基質(zhì)受損傷的溫度較低，在40℃就可以觀察到因溫度導(dǎo)致的顯著的變化。在人體內(nèi)發(fā)生直接細(xì)胞死亡的溫度大約為41℃，即使是體溫稍微進(jìn)一步上升也會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞死亡率的顯著增加。導(dǎo)致細(xì)胞死亡所需的熱能與蛋白質(zhì)變性所需的熱能接近，這表明體溫過高引起的細(xì)胞死亡可能主要通過其對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響，雖然細(xì)胞死亡的發(fā)生主要通過壞死或根據(jù)不同細(xì)胞系及溫度的情況而出現(xiàn)的細(xì)胞凋亡所引起。與細(xì)胞復(fù)制的其它階段相比，有絲分裂期間細(xì)胞對熱更加敏感。由于發(fā)生器官功能障礙的溫度比體外研究中細(xì)胞死亡所需的溫度低，因此，程度較輕的體溫升高也可能會(huì)引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生一定程度的可逆性改變。
局部作用
細(xì)胞因子和炎癥反應(yīng)的作用
細(xì)胞因子在熱應(yīng)激中的作用尚未清楚，它對熱應(yīng)激的反應(yīng)是不一致的的。在中暑引起的高熱狀態(tài)下，促炎因子和抗炎因子的數(shù)量水平上升。急性期反應(yīng)物也可能增加。其中一些細(xì)胞因子（如INFγ，IL-β）在一部分患者中是升高的，而IL-6則在所有患者中均可升高。此外，細(xì)胞因子與預(yù)后是相關(guān)的；IL-6的升高及其表達(dá)增加的持續(xù)時(shí)間與死亡率是相關(guān)的，獨(dú)立于最大核心體溫。在暴露于發(fā)熱之前對小鼠進(jìn)行IL-6預(yù)處理，其體溫上升達(dá)42.4℃需要的時(shí)間更長，器官損害的表現(xiàn)更少，并且弱化了其它細(xì)胞因子的增加。拮抗IL-1治療還可以改善生存率。
經(jīng)典型和勞累型這兩種中暑形式當(dāng)中產(chǎn)生的細(xì)胞因子特征是相似的，并且和運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子特征呈鏡像關(guān)系。同時(shí)與內(nèi)毒素血癥中產(chǎn)生的細(xì)胞因子的特征也是相似的，內(nèi)毒素血癥被認(rèn)為對細(xì)胞因子表達(dá)具有重要的作用---隨著內(nèi)毒素血癥消失細(xì)胞因子產(chǎn)生也顯著減少。
其它體溫過高狀態(tài)的發(fā)展可能也和炎癥介質(zhì)有關(guān)?？咕癫∷帎盒跃C合征（NMS）至少有一部分可能是受急性期反應(yīng)所驅(qū)動(dòng)的；有報(bào)道稱期間急性期反應(yīng)介質(zhì)是升高的，在72小時(shí)達(dá)峰值。相反，抗炎物質(zhì)水平（例如：血清鐵和白蛋白）最初是下降的，隨著臨床情況的改善回升到正常范圍。有學(xué)者提出，急性期反應(yīng)可能是由熱應(yīng)激本身、或肌肉損傷、或病毒與藥物之間的相互作用、或免疫系統(tǒng)所觸發(fā)。在抗精神病藥惡性綜合征中，IL-6及TNFα水平也被發(fā)現(xiàn)有顯著性上升，和惡性過熱中IL-6升高一樣。
熱休克蛋白的保護(hù)
熱休克蛋白（HSP）是一類細(xì)胞蛋白，可對一系列的損傷（包括發(fā)熱）提供保護(hù)作用。熱休克蛋白的表達(dá)是機(jī)體對損傷的反應(yīng)，同時(shí)它們的作用依它們所在的部位而定。位于細(xì)胞內(nèi)的熱休克蛋白對機(jī)體有保護(hù)作用，包括糾正蛋白的錯(cuò)誤折疊、防止蛋白聚集、運(yùn)輸?shù)鞍住⒓爸С挚乖幚砼c呈遞、還有限制細(xì)細(xì)胞凋亡。相反，膜結(jié)合的或細(xì)胞外的熱休克蛋白可能是免疫刺激性的，并誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放或提供NK細(xì)胞的識(shí)別位點(diǎn)。熱休克蛋白也可能同時(shí)存在促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抗細(xì)胞凋亡的作用。
血管的改變
動(dòng)物研究顯示，在體溫過高出現(xiàn)后，血管系統(tǒng)的改變迅速產(chǎn)生，然而有一些器官對熱應(yīng)激比其它器官更為耐受，觀察發(fā)現(xiàn)在體溫達(dá)到40.5℃持續(xù)30分鐘之后，大多數(shù)器官表現(xiàn)出類似的改變：毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管麻痹、以及液體外滲到組織間質(zhì)等。
全身的作用
胃腸道的細(xì)菌及內(nèi)毒素移位
非致熱源性高熱會(huì)增加腸道細(xì)菌移位，同時(shí)與正常體溫相比，此時(shí)胃腸道及血腦屏障對毒素的通透性是增加的。在這種情況下，細(xì)菌及內(nèi)毒素移位同時(shí)也參與了多器官功能障礙的發(fā)展。例如，給中暑的狗給予抗菌素治療可以改善它們的生存率，這表明盡管是在無致熱原狀態(tài)下，菌血癥也可能發(fā)揮著作用。在另一個(gè)類似的研究中， 把猴子的核心體溫由37.5℃上升至39.5℃，然后再升至44.5℃，發(fā)現(xiàn)血漿中的脂多糖（LPS）濃度同步上升。而在接受了口服卡那霉素（胃腸道幾乎不吸收）預(yù)處理的一組動(dòng)物中，同樣把核心體溫上升至44.5℃，并未發(fā)現(xiàn)血漿中的脂多糖（LPS）濃度上升，同時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性也有所改善，這表明血漿中升高的脂多糖（LPS）來源自胃腸道。經(jīng)典型中暑后的流行病學(xué)研究已經(jīng)證明，超過50%中暑患者有合并細(xì)菌感染的證據(jù)。此外，PCT(對菌血癥有著高敏感性和高特異性)在58%經(jīng)典型中暑患者出現(xiàn)升高，與死亡率也是相關(guān)的。然而，在這些人群中有關(guān)感染的微生物學(xué)證據(jù)及臨床證據(jù)并不明顯增加，因此，這一結(jié)果反映了未診斷的菌血癥還是PCT可以在沒有感染存在的情況下升高，目前仍不清楚。
遺傳學(xué)
基因型和表型的差異或許能解釋一個(gè)特定的個(gè)體對熱暴露的耐受程度。那些表現(xiàn)出對熱耐受不良的個(gè)體可能存在熱休克蛋白（HSP）水平的減少，而且，他們的血管系統(tǒng)對熱應(yīng)激的反應(yīng)更弱。在一些特定情況下出現(xiàn)的基因差異已被充分研究。1/5000患者受到惡性高熱的影響，盡管它可影響到所有年齡段的人群，包括新生兒，但在男性及青少年中更常見。同時(shí)，惡性高熱（MH）在其它動(dòng)物中也可以觀察到，如狗、貓、馬及豬等。出現(xiàn)Ryanodine受體（RYR）變異的患者占70%，更近的基因異常也已被確定。骨骼肌肌漿網(wǎng)中的Ryanodine受體(RYR)形成鈣離子通道，同時(shí)也是動(dòng)物細(xì)胞中鈣離子促發(fā)使鈣離子釋放的主要媒介。在惡性高熱時(shí)，Ryanodine受體(RYR)的功能異常，鈣離子較正常時(shí)釋放的更多，在這一大量釋放鈣離子的過程中就會(huì)產(chǎn)生熱量。1961年，澳大利亞的一位因脛骨骨折而需要手術(shù)的年輕男性成為了首例惡性高熱的存活者。之前，他的家族成員中有10人因接受乙醚進(jìn)行全身麻醉過程中出現(xiàn)不能控制的高熱而死亡。
在對耐力運(yùn)動(dòng)員的觀察中發(fā)現(xiàn)勞累型中暑（EHS）越來越多。勞累型中暑在臨床及生物化學(xué)上與惡性高熱相似，曾有過同時(shí)存在勞累型中暑及惡性高熱的患者個(gè)案報(bào)道。雖然一些勞累型中暑患者表現(xiàn)出Ryanodine受體1（RYR1）基因突變，但是在遺傳學(xué)上二者可能仍有所不同，雖然一些權(quán)威提出建議中暑患者應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行惡性高熱的相關(guān)檢查，因?yàn)樗麄兏菀壮霈F(xiàn)惡性高熱的過程。最近，研究者們對另一個(gè)類似的肌漿網(wǎng)骨骼肌蛋白產(chǎn)生了興趣---肌集鈣蛋白（CASQ1），它似乎可以調(diào)節(jié)RYR1的功能。在對小鼠進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠暴露于熱及氟烷時(shí)，敲除肌集鈣蛋白（CASQ1）基因的小鼠出現(xiàn)類似惡性高熱的表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，這一結(jié)果支持勞累型中暑與惡性高熱可能存在相似的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。
其它體溫過高的狀態(tài)可能也存在著遺傳學(xué)基礎(chǔ)。在對抗精神病藥惡性綜合征（NMS）患者的研究中，已經(jīng)對多巴胺D2受體、5-羥色胺受體及細(xì)胞色素P450 2D6的基因突變或多態(tài)性進(jìn)行了研究。這些病例呈家族性分布，這表明對該綜合征的易感性存在遺傳學(xué)機(jī)制。在一項(xiàng)關(guān)于出現(xiàn)過NMS的患者的研究中，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為NMS的患者（56.8%）DA2受體的等位基因A1的突變頻率明顯高于對照組（35.1%）有精神分裂癥，但未出現(xiàn)NMS的患者。在NMS患者中，等位基因A1攜帶者的比例明顯高于非攜帶者（93.3% VS 57.2%）。然而，NMS與5-羥色胺受體突變之間的關(guān)系目前仍未清楚。早期對存在細(xì)胞色素P450 2D6酶遺傳缺陷的患者的研究表明，這類患者對含有5-羥色胺成份的藥物作用更敏感。
勞累型中暑（EHS）在男性中更常見；這是否是因?yàn)榇萍に氐谋Ｗo(hù)作用，或相對于男性來說女性的肌肉體積更少，或基因差異所致，目前仍未清楚。
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