近年來，圍繞風濕免疫性疾病免疫細胞活化通路的研究成為熱點，JAK抑制劑的出現(xiàn)，為風濕免疫性疾病的治療帶來了新思路，也使風濕免疫性疾病跨入全新時代。自身免疫疾病的特征通常表現(xiàn)為細胞因子信號的異常傳導，利用單克隆抗體及其他可注射生物制劑靶向單個細胞因子或其受體，在多種自身免疫疾病中具有治療功效，其中包括類風濕關節(jié)炎（RA）、銀屑病關節(jié)炎（PsA)、強直性脊柱炎（AS）等。
而這些疾病中的許多促炎癥因子均是通過Janus激酶-信號轉導與轉錄激活子（JAK-STAT）信號通路發(fā)出信號，因此，開發(fā)靶向JAK-STAT通路的藥物一直是研究熱點。那么在RA治療過程中表現(xiàn)不俗的JAK抑制劑托法替布，在PsA和AS的療效又如何呢？對此，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院薛靜教授針對目前PsA和AS所面臨的治療困境，解析了JAK抑制劑帶來的治療新突破。浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院???薛靜教授PsA是一種慢性自身免疫炎性疾病，可能影響外周關節(jié)、肌腱、韌帶或皮膚。PsA的癥狀可能包括諸如關節(jié)僵硬和疼痛、腳趾和/或手指腫脹、運動范圍縮小等等，給患者生活帶來極大不便。根據(jù)調查顯示，大部分PsA患者生活質量難以改善，81%患者手腳仍舊疼痛或腫脹，這意味著PsA患者的治療正面臨極大的挑戰(zhàn)，亟需有能為他們改善病情的新藥出現(xiàn)。脊柱關節(jié)炎（SpA）包括PsA和AS以及更廣泛的炎癥性疾病。一項旨在探討JAK抑制劑在潛在的SpA發(fā)病機制中的作用的研究顯示，JAK信號通路調控SpA機制相關的先天性和適應性免疫細胞，炎性因子通過JAK1/JAK3信號通路，促進CD4+T細胞分泌破骨細胞分化因子（RANKL），最終導致關節(jié)損傷。最新研究表明，與SpA發(fā)病相關的多種主要細胞因子通路信號能夠被JAK抑制劑直接阻斷，主要包括干擾素(IFNγ）, 白細胞介素7（IL-7）, IL-12, IL-15, IL-22和IL-23，而其他重要細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF-α）, IL-1和IL-17，雖然獨立于JAK信號，但其表達受JAK依賴性細胞因子調節(jié)，因此可通過JAK抑制劑被間接阻斷。JAK通路被認為在PsA的炎癥反應中發(fā)揮了重要作用，JAK抑制劑托法替布能有效抑制細胞信號傳導、相關基因表達和激活，從而改善病情。早在2017年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準托法替布用于治療罹患活動性PsA的成年患者。薛靜教授表示這次FDA批準托法替布用于治療活動性PsA的成年患者的決定，是基于臨床III 期OPAL（Oral Psoriatic Arthritis Trial）研究結果，這項研究包含兩個關鍵試驗，分別是OPAL Broaden 和 OPAL Beyond。兩項試驗結果已經在2017年10月發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）。這兩項關鍵性研究均達到了兩個主要療效終點：與安慰劑治療組相比，接受托法替布 5mg BID與非生物制劑類的改善病情抗風濕藥物（DMARDs）聯(lián)合治療的患者在3個月時，在ACR20的指標以及健康評估問卷—殘疾指數(shù)（HAQ-DI）上都顯示出有統(tǒng)計學意義的改善。OPAL Broaden是一項為期12個月的研究，受試者是對非生物制劑類DMARDs反應不足，且未使用過腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）的活動性PsA成年患者。研究結果如圖1所示：接受托法替布 5mg BID的患者有50％在3個月時達到ACR20緩解，而接受安慰劑的患者是33％（p≤0.05）。OPAL Beyond則是一項為期6個月的對活動性PsA成年患者（根據(jù)銀屑病關節(jié)炎分類標準：CASPAR）的研究，所有患者都需要接受穩(wěn)定、單獨的背景劑量非生物制劑類DMARDs。研究結果如圖2所示，接受托法替布 5mg BID的患者有50％在3個月時達到ACR20緩解，而接受安慰劑的患者是24％（p≤0.05）。綜上研究表明：JAK抑制劑可顯著并持續(xù)地改善csDMARDs或TNFi治療應答不佳PsA患者的關節(jié)癥狀、皮膚癥狀和身體功能。2018年，美國風濕病學會（ACR）指南推薦托法替布用于治療罹患活動性PsA的成年患者，與此同時，《2018年ACR/美國銀屑病基金會（NPF）指南》也推薦JAK抑制劑用于經口服小分子藥物(oral small molecule drugs，OSM)治療不佳或TNFi存在禁忌癥的活動性PsA治療。AS是一種慢性炎癥性疾病，以脊柱為主要病變部位的慢性病，累及骶髂關節(jié)，引起脊柱強直和纖維化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病變。目前，關于AS機制研究主要涉及基因、腸道微生物和性別，但具體發(fā)病機制尚未明確。一篇強調風濕性疾?。òˋS、PsA）的最新基因和表觀遺傳學的綜述研究發(fā)現(xiàn)，AS與PsA屬風濕性疾病同一亞組，均為MHC I型/IL23R/ERAP1組，這有利于在未來研究中，能進行更有效的風濕性疾病管理選擇。同時，基于JAK抑制劑托法替布在PsA治療過程中的卓越表現(xiàn)，也啟發(fā)了其在AS治療的新思路。目前包括TNFi，抗IL-17A等用于治療AS并已取得一定效果，但種類畢竟有限，且長時間用藥產生的免疫原性等不良反應限制其長期應用。研究表明，JAK抑制劑托法替布，能夠在IL-17、IL-21和IL-23的炎癥級聯(lián)反應中發(fā)揮阻斷作用，從而緩解AS患者癥狀。據(jù)報道，與使用安慰劑相比，在每天兩次5mg低劑量的情況下，分別有63％和40％的患者在12周后達到強直性脊柱炎評估指標（ASAS20）。
2016年歐洲風濕病年會上發(fā)表的一項為期16周的Ⅱ期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，探討了不同劑量托法替布治療AS的有效性與安全性。結果發(fā)現(xiàn)，口服托法替布5mg及10mg每日兩次均可以有效而迅速地緩解AS病情并改善磁共振骶髂關節(jié)及脊柱炎癥，而且安全性良好，這提示托法替布有望成為治療AS的又一利器。圖3 與安慰劑相比，JAK抑制劑組ASAS20/40應答率更高另一項研究肯定了新的JAK抑制劑可顯著緩解AS患者癥狀。TORTUGA研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、II期臨床試驗，旨在評估JAK抑制劑在既往2種及以上非甾體抗炎藥（NSAIDs）無應答或不耐受活動性AS患者中的療效。研究表明JAK抑制劑顯著改善一線治療無應答AS患者的臨床癥狀。JAK在許多細胞因子受體介導的信號傳導中起到樞紐作用，兼具激活蛋白及下游信號通路及抑制其激活作用的雙重功能。JAK不同的亞型（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）只會被特定的細胞因子所激活，從而在相關的生理活動中發(fā)揮作用。因為這種選擇性，針對特定疾病治療的JAK抑制劑應運而生，首個上市的JAK抑制劑托法替布（尚杰）作為重要代表。薛靜教授表示，托法替布不僅在RA（原適應證）的治療上有不俗的表現(xiàn)，而且用于PsA和AS的治療也得到了大量臨床研究的循證支持。通過探索PsA和AS的發(fā)病機制，與JAK抑制劑選擇性靶點的相關性，托法替布為更多風濕性疾病患者提供了新的希望與選擇。薛靜 教授
薛靜，教授、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院風濕免疫科副主任，中華醫(yī)學會風濕病學分會青年委員，中國醫(yī)師協(xié)會風濕病學分會肺血管間質學組委員，海峽兩岸衛(wèi)生交流委員會風濕病分會血管炎學組委員，浙江省醫(yī)師協(xié)會風濕免疫科醫(yī)師分會副會長，浙江省醫(yī)學會風濕病學分會常務委員，浙江省免疫學會風濕免疫臨床專業(yè)委員會副主任委員。參考文獻：
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