侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長(zhǎng)繁殖引起組織損害、器官功能障礙、炎癥反應(yīng)等。ICU患者中，發(fā)生IFI者病死率明顯升高。成人ICU中IFI病死率可高達(dá)40%～60%。雖然抗真菌藥物的研發(fā)取得了顯著進(jìn)展，但I(xiàn)FI已越來(lái)越成為ICU突出的臨床問(wèn)題。而隨著時(shí)間的變化和臨床工作的深入，對(duì)于這類疾病的指南共識(shí)也在不斷地更新?lián)Q代。2008年，EORTC/MGS關(guān)于侵襲性真菌病的指南更新發(fā)表于CID雜志。而之后，隨著臨床工作的不斷推進(jìn)，不同學(xué)術(shù)團(tuán)體不斷更新了真菌相關(guān)指南，那么到底發(fā)生了哪些變化？看看南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的施毅教授怎么說(shuō)！鑒別要點(diǎn)一：診斷標(biāo)準(zhǔn)合適嗎？
當(dāng)原來(lái)為血液系統(tǒng)疾病制定的IFI診斷標(biāo)準(zhǔn)推廣到其他專業(yè)，首當(dāng)其沖的爭(zhēng)議就是：診斷標(biāo)準(zhǔn)合適嗎？結(jié)果發(fā)現(xiàn)：不適用于ICU患者（非血液惡性腫瘤患者）；
不適用于兒童患者；
沒(méi)有GM試驗(yàn)的臨床折點(diǎn)；
β-D-葡聚糖抗原（G試驗(yàn)）檢測(cè)的價(jià)值不確定；
未納入核酸檢測(cè)方法，如PCR；
沒(méi)有組織學(xué)檢測(cè)的選項(xiàng)；
缺乏肺孢子菌病的定義；
隱球菌病的定義不恰當(dāng)；
地方性真菌病的部分并不令人滿意。
鑒別要點(diǎn)二：危險(xiǎn)因素確切嗎？
（1）中性粒細(xì)胞缺乏的定義是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500；或重度中性粒細(xì)胞缺乏計(jì)數(shù)低于100。我們是否一定要以10天作為長(zhǎng)時(shí)間粒細(xì)胞缺乏的診斷依據(jù)？那患者中性粒細(xì)胞缺乏9天的時(shí)候呢？這個(gè)宿主因素的定義標(biāo)準(zhǔn)排除了多數(shù)的MDS患者。中性粒細(xì)胞缺乏是唯一的判斷標(biāo)準(zhǔn)嗎？（2）我們還必須強(qiáng)調(diào)血液惡性腫瘤是重要的危險(xiǎn)因素[如：AML患者沒(méi)有技術(shù)意義上中性粒細(xì)胞（功能缺乏），依然是IFI的高?；颊遌。■ 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：
（1）接受長(zhǎng)時(shí)間糖皮質(zhì)激素治療不同的宿主之間是否存在罹患侵襲性曲霉?。–OPD患者和哮喘患者是否存在差異）？（2）使用強(qiáng)度和使用時(shí)間內(nèi)是否會(huì)存在相互影響？（大劑量治療下是否會(huì)縮短處于感染風(fēng)險(xiǎn)下的療程？）（3）其他的合并癥或感染是否會(huì)增加激素治療下的感染風(fēng)險(xiǎn)？（1）為什么療程是60天而不是90天？需要進(jìn)一步定義激素的治療劑量。（2）在肺孢子菌的亞組中定義為在過(guò)去的60天中接受至少2周治療劑量的糖皮質(zhì)激素：在這里有特定的日治療劑量嗎？（3）“低CD4-細(xì)胞計(jì)數(shù)”，我們不應(yīng)該使用“疑似的”低CD4-細(xì)胞計(jì)數(shù)。這是一項(xiàng)最為簡(jiǎn)單也是在全球范圍內(nèi)已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)方法。只有確診的低CD4-細(xì)胞計(jì)數(shù)才能被接受。如果我們排除HIV，我們必須在這里增加一個(gè)備注。流感可能是被忽略的侵襲性曲霉病的危險(xiǎn)因素！2015年12月1日-2016年3月31日期間全荷蘭8家大型教學(xué)醫(yī)院ICU進(jìn)行了調(diào)研，期間共144位患者因流感入住ICU。其中23位患者（16%）符合急性侵襲性曲霉病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)患者罹患A型流感。在這組患者中，死亡與生存患者之間在流感發(fā)作時(shí)的癥狀、入住ICU的時(shí)間、開(kāi)始機(jī)械通氣的時(shí)間、早期肺部影像學(xué)的浸潤(rùn)影等方面均無(wú)差異，但在診斷侵襲性肺曲霉病（IPA）、和抗曲霉治療方面存在明顯差異。隨后的隊(duì)列研究薈萃分析顯示，流感是 IPA 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（ OR 5.19; 95% CI 2.63–10.26 ），IPA已經(jīng)成為重癥流感后的常見(jiàn)并發(fā)癥。目前，EORTC/MGS的一個(gè)專家團(tuán)隊(duì)正在著手對(duì)ICU患者的IFI定義標(biāo)準(zhǔn)及高危因素進(jìn)行調(diào)整，以Matteo Bassetti教授牽頭團(tuán)隊(duì)在2017年TIMM上給出了重癥患者IFI宿主因素定義的初步建議：2008年：以下3種CT表現(xiàn)是粒缺患者肺曲霉病特點(diǎn)突出的影像學(xué)，容易被早期識(shí)別：高密度影，邊界清晰的病灶伴或不伴暈輪征；空氣征；空洞。
2016年：略有修訂，表現(xiàn)為高密度影，邊界清晰的病灶伴或不伴暈輪征；空氣新月征；空洞；楔形滲出和肺段/葉的實(shí)變。
但是在非粒缺患者肺曲霉病影像學(xué)表現(xiàn)不典型，主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、實(shí)變、空洞等，容易誤診、漏診。
需注意：沒(méi)有一個(gè)影像學(xué)檢測(cè)手段對(duì)IPA的診斷具備100%的敏感性或特異性，必須與臨床資料相結(jié)合進(jìn)行判斷。
鑒別要點(diǎn)四：實(shí)驗(yàn)檢查可靠嗎？
韓國(guó)首爾延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院國(guó)際醫(yī)療中心對(duì)2007年-2009年間接受血清GM檢測(cè)的非血液病患者（血液病或HSCT患者數(shù)據(jù)被剔除）進(jìn)行回顧?；颊咔忠u性曲霉病（IA）的診斷標(biāo)本參照2008年EORTC/MSG 侵襲性真菌診斷標(biāo)準(zhǔn)，該研究中將確診和臨床診曲霉病患者定義侵襲性曲霉病。在回顧的778位患者中，IA患者為13位（確診9位，臨床診斷4位）。血清GM抗原檢測(cè)的敏感性為23.1%，特異性為76.1%。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為1.6%，陰性預(yù)測(cè)值為98.3%。而相反，在多數(shù)研究中顯示，支氣管肺泡灌洗液（BALF）的GM試驗(yàn)敏感性超過(guò)70%，甚至在接受抗真菌治療的情況下，仍有較好的敏感性和特異性。如抗真菌治療后血清半乳甘露聚糖水平和葡聚糖標(biāo)志物的水平顯著降低，而肺泡灌洗液標(biāo)本沒(méi)有顯著差異。近年來(lái)，BALF中GM試驗(yàn)作為非培養(yǎng)性檢測(cè)手段診斷侵襲性肺曲霉病，成為美國(guó)感染病學(xué)會(huì)和歐洲癌癥研究和治療侵襲性真菌感染協(xié)作組及美國(guó)變態(tài)反應(yīng)和感染性疾病協(xié)會(huì)真菌病研究組推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用BALF檢測(cè)病原體的具體操作及處理流程不同。為了提高BALF的檢測(cè)價(jià)值、增加BALF病原體的檢出率、提高肺部感染性疾病的診治成功率，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組組織專家已撰寫了《肺部感染性疾病支氣管肺泡灌洗病原體檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)》，以進(jìn)一步規(guī)范BALF的操作流程及標(biāo)本處理，更好地指導(dǎo)臨床。主要適用于念珠菌血癥，ICU 念珠菌病，肺孢子菌感染. . . . . . 。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，病原學(xué)的快速診斷也已經(jīng)提上議事日程，主要包括：免疫層析技術(shù)（膠體金法，LFD）和分子生物學(xué)技術(shù)的臨床應(yīng)用。目前已經(jīng)用于真菌感染的LFD法有：隱球菌莢膜多糖抗原；念珠菌特異性烯醇化酶抗原； 念珠菌甘露聚糖抗體；曲霉細(xì)胞外糖蛋白抗原；曲霉GM；馬爾尼菲籃狀菌 Mp1p抗原。分子生物學(xué)方法，最為臨床關(guān)注的是mNGS技術(shù)：什么是宏基因組測(cè)序（metagenomic Next Generation Sequencing，mNGS）？屬于高通量測(cè)序技術(shù)，能一次并行對(duì)幾十萬(wàn)、幾百萬(wàn)條甚至更多DNA分子進(jìn)行序列測(cè)定，一般讀長(zhǎng)較短；其特點(diǎn)是不基于培養(yǎng)，直接從環(huán)境/臨床樣品中提取全部微生物的DNA，利用基因組學(xué)的研究策略研究環(huán)境研究樣品中所包含的全部微生物的遺傳組成及其群落功能，是可廣泛分析臨床樣本微生物組（細(xì)菌，真菌，病毒）的高通量測(cè)序方法。肺部感染行mNGS檢測(cè)最佳標(biāo)本仍然是BALF，也可以用氣道分泌物或血清進(jìn)行檢測(cè)。從取樣到核酸提取及建庫(kù)到測(cè)序約24小時(shí)。通常48-72小時(shí)可以報(bào)告給臨床結(jié)果。在分析mNGS結(jié)果，進(jìn)行解讀時(shí)需注意兩點(diǎn)：
此外，真菌抗體的檢測(cè)越來(lái)越受到臨床的重視，目前血清抗體檢測(cè)如曲霉特異的血清IgG和IgE抗體檢測(cè)在肺曲霉病的診斷中已經(jīng)得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，包括IPA、慢性肺曲霉病（CPA），變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）；特別是血清曲霉特異性IgG抗體已經(jīng)成為CPA的標(biāo)準(zhǔn)病原學(xué)診斷指標(biāo)。那么，真菌感染念珠菌抗體檢測(cè)的價(jià)值在哪里？念珠菌抗體檢測(cè)方法包括：抗念珠菌烯醇化酶IgG 抗體（anti-Eno IgG）；抗甘露聚糖（ mannan antigens，Mn）抗體，可以與甘露聚糖抗原（Mn）聯(lián)合檢測(cè)；抗念珠菌果糖二磷酸醛羧酶（fructose-bisphosphate aldolase，F(xiàn)ba1）抗體；抗白念珠菌芽管抗體（Candida albicans germ tube-specific antibodies ，CAGTA）。真菌感染念珠菌抗體檢測(cè)有助于進(jìn)行早期IC快速診斷，區(qū)分念珠菌的定植與感染，并且與其他真菌無(wú)交叉反應(yīng)，聯(lián)合檢測(cè)還可以提高陽(yáng)性率。總的來(lái)說(shuō)，ICU內(nèi)真菌感染的鑒別診斷并不易，必須充分了解感染的危險(xiǎn)因素，影像學(xué)改變，熟悉臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法，最終進(jìn)行綜合分析，才能提高診斷水平，提高治愈率。如何選擇合適的策略針對(duì)性預(yù)防真菌感染和早期識(shí)別IFI，仍然是重癥醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)性工作。編者按
施毅教授
主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、博士后導(dǎo)師
美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)資深會(huì)員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)常委兼呼吸系感染工作委員會(huì)副主任委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組副組長(zhǎng)
江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)第七、八屆主任委員
中國(guó)醫(yī)藥教育學(xué)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì)常委
海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)呼吸病學(xué)專業(yè)委員會(huì)常委
中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)常委兼感染學(xué)術(shù)委員會(huì)主任委員
本文來(lái)源：醫(yī)學(xué)界呼吸頻道
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