今天凌晨，Nature 雜志發(fā)表中科院神經(jīng)科學(xué)研究所神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蔡時青研究組和中科院上海巴斯德研究所江陸斌團(tuán)隊的一項重磅成果，揭示了一個與健康老齡化相關(guān)的表觀遺傳機(jī)制。
具體而言，研究團(tuán)隊鑒定出兩種特殊的基因表達(dá)調(diào)控因子，能夠減弱線蟲的線粒體功能，加速年齡相關(guān)的行為退化。小鼠實(shí)驗(yàn)證明，敲除這類調(diào)控因子可以預(yù)防衰老小鼠的認(rèn)知退化。
此外，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，人類大腦額葉皮層中同源調(diào)控因子的表達(dá)會隨著年齡的增長而增加，并與阿爾茨海默病的進(jìn)展呈正相關(guān)。
論文頁面截圖（來源：Nature 官網(wǎng)）
這些發(fā)現(xiàn)揭示了生命衰老期間線粒體功能異常背后的分子機(jī)制，并提出了改善健康老化的潛在機(jī)制。研究人員認(rèn)為，通過靶向這些抑制性調(diào)控因子來預(yù)防與年齡相關(guān)的線粒體損傷，是改善行為表現(xiàn)和實(shí)現(xiàn)健康老齡化的潛在策略。
長生不老是人類幾千年來孜孜以求的美好目標(biāo)，對長生不老藥的尋求也從未停止過。
過去三十多年，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，衰老研究也取得了一系列成果。現(xiàn)在我們已經(jīng)科學(xué)認(rèn)識到，衰老是有機(jī)體生理功能隨時間逐漸退化的過程，是許多疾病如神經(jīng)退行性疾病、癌癥、糖尿病等的最大風(fēng)險因素。
不僅如此，衰老研究進(jìn)入基因時代以來，科學(xué)家們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上百個可以調(diào)控動物壽命的基因，通過敲除或增強(qiáng)相關(guān)基因的動物實(shí)驗(yàn)，可以實(shí)現(xiàn)成倍甚至數(shù)倍壽命的增加。
然而，近年來的研究表明，長壽相關(guān)基因并不一定能夠延緩年齡較大動物的行為退化。也就是說，通過基因?qū)用嬲{(diào)控延長了壽命的老年動物，并沒有真正逆轉(zhuǎn)機(jī)體的衰老。
在全球范圍內(nèi)，人類的預(yù)期壽命已經(jīng)大幅延長，但大家也注意到，延長的數(shù)年光陰，并不總是意味著會有一個健康狀況良好的晚年。隨著人類預(yù)期壽命延長，老齡化社會來臨，老年群體阿爾茲海默病、癌癥、糖尿病、心腦血管疾病等的發(fā)病風(fēng)險也極大增加。如果延長壽命卻不能改善老年人口的生活質(zhì)量，這將極大增加社會負(fù)擔(dān)。
正常老年人的大腦（左）與阿爾茨海默病患者的大腦（右）的比較（來源：維基百科）
科學(xué)家們認(rèn)為，壽命的延長應(yīng)以延緩老化、保持一定的生活質(zhì)量為前提。如何延緩衰老相關(guān)的功能退化、預(yù)防和治療老年性疾病，已成為亟待解決且具有重大意義的科學(xué)問題。
但是，與壽命調(diào)控相比，人們對行為和認(rèn)知退化的機(jī)制還知之甚少。迄今為止，探尋促進(jìn)老年人群保持健康機(jī)體和行為的策略，仍是一項重要和具有挑戰(zhàn)性的科學(xué)任務(wù)。
為了更進(jìn)一步地理解究竟是什么在阻止年齡增長時的機(jī)體健康，蔡時青等人對秀麗隱桿線蟲進(jìn)行了全基因組篩查，以鑒定調(diào)控年齡相關(guān)性健康惡化的因子。
秀麗隱桿線蟲是一種可以獨(dú)立生活的微小動物 (成蟲體長僅 1 毫米), 其遺傳背景清楚、生活史短、行為清晰，是目前研究衰老的重要模式生物，許多重要的調(diào)控衰老的信號通路都是在線蟲中首先發(fā)現(xiàn)。
研究人員認(rèn)為，神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控動物行為和認(rèn)知功能，神經(jīng)遞質(zhì)功能退化是大腦衰老的重要原因，大部分已知的長壽途徑雖然可以延長壽命，但并不能延緩年老動物的神經(jīng)遞質(zhì)減少和相應(yīng)的行為退化。這也就意味著，動物行為和認(rèn)知退化可能和壽命調(diào)控機(jī)制不盡相同。
利用線蟲優(yōu)勢，研究團(tuán)隊通過全基因組篩選與維持神經(jīng)元功能相關(guān)的突變體，發(fā)現(xiàn)了 59 個基因可能是年齡相關(guān)行為惡化的調(diào)節(jié)因子。在這些調(diào)節(jié)因子中，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元表觀遺傳修飾閱讀者（epigenetic reader）BAZ-2 和神經(jīng)元組蛋白-3-賴氨酸-9-甲基轉(zhuǎn)移酶 SET-6，能夠通過降低線粒體功能、抑制核編碼線粒體蛋白的表達(dá)，加速秀麗隱桿線蟲的行為惡化。
敲除 Baz2b 基因可以提高老齡小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力（來源：Nature）
為了驗(yàn)證 BAZ-2 和 SET-6 這兩個調(diào)控因子的作用，研究人員在小鼠動物模型上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，對 BAZ-2 的小鼠同源基因 Baz2b 敲除后，發(fā)現(xiàn)可以減輕小鼠年齡依賴性的體重增加，并防止衰老小鼠的認(rèn)知能力下降。
不同年齡人類腦前額葉皮層中 BAZ2B 和 EHMT1 的轉(zhuǎn)錄水平（來源：Nature）
值得注意的是，研究人員對人類數(shù)據(jù)庫的檢查表明，秀麗隱桿線蟲調(diào)節(jié)因子 BAZ2B 和 EHMT1 的人類同源基因，在額葉皮層的表達(dá)會隨著年齡的增長而增加，并與阿爾茨海默病的進(jìn)展呈正相關(guān)。
研究人員表示，通過對秀麗隱桿線蟲全基因組篩選，他們提供了可能調(diào)節(jié)與年齡相關(guān)行為退化基因的首個全局視圖，確定了兩個防止健康衰老的表觀遺傳抑制因子，并提出了通過靶向這些因子實(shí)現(xiàn)健康衰老的可能途徑。
根據(jù)第四次中國城鄉(xiāng)老年人生活狀況抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前我國失能人口已經(jīng)達(dá)到 4000 萬，到 2050 年，這個數(shù)字將接近 1 個億。
蔡時青曾在 SELF 格致論道講壇做過一次演講，他曾解釋道，所謂的失能老人，就是有些老人腦子還很清楚，但是已經(jīng)失去生活能力了，躺在床上需要照顧；另外一種情況是有些老人身體很健康，活蹦亂跳的，但是大腦已經(jīng)有問題，變成老年癡呆了。
而且很不幸的是，像阿爾茨海默這種病非常普遍。在 65 歲到 74 歲老人中，大約有 3% 的人會得老年癡呆；在 75 歲到 84 歲的老人中，大約有 19% 的人會得老年癡呆；85 歲以上，將近有一半的人會得老年癡呆。
蔡時青研究員，2011 年入選中國科學(xué)院「百人計劃」（來源：SELF 格致論道講壇）
蔡時青認(rèn)為，現(xiàn)在大部分的衰老研究都集中在如何延長壽命這方面，「但是這些延長的壽命是不是都是健康壽命呢？實(shí)際上目前還不太清楚，所以我們要去研究健康衰老?！?/span>
如何研究健康衰老？是一個非常重要的問題。蔡時青所在的實(shí)驗(yàn)室一直在關(guān)注這個問題，「我們想去研究健康衰老。那么應(yīng)該從哪個角度開始研究呢？大家都有這樣的經(jīng)歷，同樣是四五十歲的中年人，有一些很早就成為中年油膩男了，有些還像二三十歲小鮮肉，人跟人之間衰老的差異是如此不同。」
那么那些健康衰老的老人，是因?yàn)檫\(yùn)氣好、生活習(xí)慣好，還是受到了基因方面的影響呢？如果我們能夠把這些因素都找出來，對于幫助我們實(shí)現(xiàn)健康衰老，將會提供非常好的線索。
2017 年 11 月，Nature 雜志以長篇研究論文形式發(fā)表了蔡時青研究組題為《膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號的遺傳多態(tài)性調(diào)節(jié)衰老速度》的研究成果，首次揭示了個體之間衰老速度差異的遺傳基礎(chǔ)。
蔡時青研究組發(fā)現(xiàn)了一條新的調(diào)控動物衰老的信號通路，闡明了神經(jīng)肽介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號在衰老速度調(diào)控中的重要作用，是近年來衰老領(lǐng)域取得的重要突破。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，調(diào)控個體之間衰老速度差異的基因已經(jīng)歷了長期的進(jìn)化選擇，對生長和繁殖一般沒有不良影響，有望成為抗衰老的潛在靶點(diǎn)。
該工作當(dāng)時是世界上第一次從個體衰老速度差異的角度來研究健康衰老，為健康衰老的研究提供了一個非常新的思路。
蔡時青也曾表示，「我們已經(jīng)步入老齡化社會，大家都非常重視衰老研究，但是都集中在壽命調(diào)控方面，都在想辦法延長壽命。相對來說，研究健康衰老的人很少，我們對腦健康衰老的理解非常膚淺。現(xiàn)在對老年癡呆這樣的退行性疾病，我們還是束手無措，亟需更多的科學(xué)家加入到健康衰老這方面研究來，也需要社會、需要大眾支持我們健康衰老的研究。」
蔡時青研究組兩篇 Nature 論文原文鏈接：
https://nature.com/articles/s41586-020-2037-y
https://nature.com/articles/nature24463
參考資料：
http://www.ion.ac.cn/yjz/csq_/xw/201908/t20190806_5355808.html
https://mp.weixin.qq.com/s/nzZR0kwwe0a7XvsnxRi4AA
