長(zhǎng)生不老，這是數(shù)千年來人們的一個(gè)夢(mèng)想。古有秦始皇服用靈丹妙藥，今有谷歌投資15億美元研究衰老?？茖W(xué)家已發(fā)現(xiàn)上百個(gè)基因可以延長(zhǎng)壽命，然而長(zhǎng)生卻未必“不老”，延長(zhǎng)壽命不一定延緩衰老過程中的行為能力和認(rèn)知功能退化。如何實(shí)現(xiàn)老年人口在延長(zhǎng)壽命的同時(shí)保持健康，是極具挑戰(zhàn)的重要問題。
解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾攉@悉，北京時(shí)間2月27日凌晨，國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心蔡時(shí)青研究組與中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所江陸斌研究組合作完成的一項(xiàng)研究。該研究使用多種方法從不同層面解析衰老的調(diào)控機(jī)制，揭示了神經(jīng)系統(tǒng)衰老的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的抗衰老靶點(diǎn)，為延緩大腦衰老提供了新的理論依據(jù)和作用靶標(biāo)。
降低兩個(gè)基因功能，可延緩線蟲衰老中的行為功能退化
現(xiàn)代意義上有關(guān)衰老的科學(xué)研究時(shí)間并不長(zhǎng)。20世紀(jì)30年代末期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)限制飲食可以延長(zhǎng)小鼠和大鼠的壽命，這說明衰老是一個(gè)可塑的過程。20世紀(jì)90年代隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，衰老研究進(jìn)入基因時(shí)代，基因和衰老現(xiàn)象之間建立起了因果關(guān)系。近年來，健康衰老機(jī)理受到了越來越多的關(guān)注，但目前這方面的研究還很少。
蔡時(shí)青研究組的前期工作發(fā)現(xiàn)一些長(zhǎng)壽基因雖然能延長(zhǎng)壽命，但并不一定能延緩動(dòng)物行為功能的退化，同時(shí)還闡明了提高神經(jīng)遞質(zhì)可改善老年動(dòng)物行為能力。
在本項(xiàng)研究中，研究人員選用了線蟲、小鼠兩種模式動(dòng)物和人類大腦基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫尋找抗衰老靶標(biāo)基因。線蟲僅1毫米長(zhǎng)，遺傳背景清楚，生命周期大約21天。許多重要的調(diào)控壽命的信號(hào)通路都是首先在線蟲中發(fā)現(xiàn)的。
但即使是在線蟲中，檢測(cè)衰老過程中的行為變化也不是那么簡(jiǎn)單的。研究人員想到了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，神經(jīng)遞質(zhì)是介導(dǎo)大腦神經(jīng)元之間信號(hào)傳遞的化學(xué)物質(zhì)，在衰老過程中神經(jīng)遞質(zhì)功能異常將導(dǎo)致行為功能退化，改善神經(jīng)遞質(zhì)功能則可提高老年人的行為能力。研究人員最后找到59個(gè)候選基因，其中有10個(gè)已經(jīng)被報(bào)道與退行性疾病或者細(xì)胞老化有關(guān)，而其余49個(gè)則是首次發(fā)現(xiàn)可影響衰老過程。
通過構(gòu)建這些候選基因的相互作用網(wǎng)絡(luò)，他們發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)基因baz-2和set-6位于網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，且主要表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)中。如果降低baz-2和set-6功能，不僅可以顯著提高老年線蟲的神經(jīng)遞質(zhì)水平，還可延緩線蟲在衰老過程中的行為功能退化。
敲除了基因Baz2b的小鼠，在衰老過程中更“苗條”
這兩個(gè)抗衰老靶基因是怎么調(diào)節(jié)衰老的呢？線粒體是細(xì)胞代謝的主要場(chǎng)所，也是能量工廠，大量研究表明衰老過程中線粒體功能下降是組織功能退化的重要原因。通過檢測(cè)線蟲的線粒體功能，研究人員發(fā)現(xiàn)敲除baz-2和set-6基因確實(shí)可以提高線粒體功能，這表明要實(shí)現(xiàn)老年個(gè)體行為功能的改善，需要激活線粒體的活力。
線蟲離人的親緣關(guān)系畢竟比較遠(yuǎn)，這兩個(gè)抗衰老靶基因在哺乳動(dòng)物中是否有相同的作用呢？有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)baz-2的人類同源蛋白Baz2b表達(dá)量隨衰老增加，且與阿爾茲海默氏癥病情進(jìn)展呈正相關(guān)。
為驗(yàn)證降低Baz2b功能是否也能抗衰老，研究人員構(gòu)建了基因Baz2b敲除的小鼠。野生小鼠一般都會(huì)出現(xiàn)“中年發(fā)?！钡默F(xiàn)象，而Baz2b敲除的小鼠則能夠在衰老過程中更加“苗條”。更重要的是，行為檢測(cè)的結(jié)果表明年老的Baz2b敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的認(rèn)知能力?！斑@說明Baz2b在哺乳動(dòng)物中也同樣調(diào)控衰老進(jìn)程，是新的抗衰老的靶標(biāo)基因?！辈虝r(shí)青研究員說。
調(diào)控機(jī)制是否與人類保持一致還存在很大的不確定性
衰老是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，老年性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展是在衰老大腦的分子細(xì)胞環(huán)境中進(jìn)行，理解大腦衰老的調(diào)控機(jī)制對(duì)防治這些疾病至關(guān)重要。此項(xiàng)研究從不同層面解析了衰老的調(diào)控機(jī)制，為延緩大腦衰老提供了新的理論依據(jù)和作用靶標(biāo)。因此該論文的一位審稿人認(rèn)為，這是一個(gè)全新的發(fā)現(xiàn)。
至于研究的局限性，蔡時(shí)青坦言，所有行為檢測(cè)和機(jī)制研究都只是在線蟲和小鼠中完成，只結(jié)合了人類大腦數(shù)據(jù)庫中的結(jié)果，并沒有在人體上進(jìn)行驗(yàn)證?？紤]到人類與小鼠等模式生物存在較大的物種差異，這些調(diào)控機(jī)制是否與人類保持一致還存在很大的不確定性。
談及下一步研究方向，蔡時(shí)青表示，將在阿爾茲海默病模型小鼠中研究表觀遺傳調(diào)控因子是否能夠影響疾病中的智力衰退行為，并探尋其機(jī)制。同時(shí)也想嘗試以發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)控因子為靶點(diǎn)，并篩選能夠調(diào)節(jié)衰老或疾病過程中行為退化的小分子藥物。
