發(fā)病率約1：250卻知之甚少的FH，你又了解多少？
幾天前，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)新型口服非他汀類降低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）新藥——三磷酸腺苷（ATP）檸檬酸裂解酶抑制劑Nexletol（bempedoic acid），作為飲食和最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法。新藥可用于治療成人雜合性高膽固醇血癥（HeFH）患者，以及需要進(jìn)一步降低LDL-C水平的ASCVD成人患者。
在這個新藥的Ш期臨床試驗(yàn)中，當(dāng)與最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合用藥時，與安慰劑相比，Nexletol將LDL-C水平降低18%，安全性和有效性均良好。那新藥治療的家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是什么呢？
FH是一種常染色體（共）顯性遺傳病，發(fā)病率約為1：200-250，以LDL-C水平顯著增高、多部位黃色瘤形成、以及早發(fā)動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）為臨床特征。
盡管從流行病學(xué)角度來看FH可謂是一種相對常見的遺傳疾病，但患病率卻一直被低估。未治療的男性FH患者，50歲以前發(fā)生致命性或非致命性的冠狀動脈事件的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%；未治療的女性FH患者，60歲及以前發(fā)生上述事件的風(fēng)險(xiǎn)為30%！
雖然降脂治療在不斷發(fā)展，F(xiàn)H的治療率卻仍不樂觀。FH發(fā)病的主要機(jī)制在于基因突變導(dǎo)致低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)缺失或功能異常，以致LDL-C代謝異常。LDL-C在體內(nèi)過度蓄積，長期積累的高LDL-C負(fù)荷最終導(dǎo)致過早發(fā)生ASCVD。
2018年，《美國心臟病學(xué)會雜志（JACC）》頒布了《家族性高膽固醇血癥臨床基因檢測專家共識》，共識指出FH的致病變異多樣，導(dǎo)致了FH的臨床表型也不盡相同，依賴于LDL-C水平的診斷方法無法很好地檢出并診斷FH，因此基因檢測為FH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可為患者提供明確的診斷、判斷風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后。
基因檢測可明確患者的基因型，如純合、復(fù)合雜合、雙雜合、雜合、隱性FH等，不同基因型患者的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不盡相同，且級聯(lián)篩查的模式和臨床治療方案的選擇亦存在較大差別，所以這對患者及其家屬以及那些表型判斷有可能與其基因型不符的部分個體來說都非常重要。
近日，《JAMA Cardiology》上刊登了一篇名為《單基因與多基因高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系》的研究文章，進(jìn)一步肯定了FH基因檢測的重要性。
文章標(biāo)題：單基因與多基因高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
研究表明單基因型高膽固醇血癥和多基因型高膽固醇血癥者與對照組相比ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加，其中單基因型高膽固醇血癥的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)最大，LDL-C水平的遺傳決定因素可能會增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
來看看研究方法與結(jié)果
本研究為一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入了英國2006年至2010年期間招募的48741名40~69歲的研究對象，平均年齡為56.6歲、54.5%為女性、隨訪至2017年。
研究對參與者進(jìn)行基因測序及外顯子組測序，根據(jù)基因突變情況，分為單基因（LDLR、APOB和PCSK9）高膽固醇血癥或多基因高膽固醇血癥[基于整個隊(duì)列中223個單核苷酸變異（SNV）的LDL-C多基因評分>95百分位數(shù)]。研究的目的在于探索基因型與冠狀動脈，及頸內(nèi)動脈血管重建術(shù)、心梗、缺血性卒中、全因死亡率之間的關(guān)聯(lián)。
經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，參與者中有277名（0.57%）為單基因因素所致高膽固醇血癥、2379名參與者為多基因因素（4.9%）所致高膽固醇血癥，與此LDL-C水平相當(dāng)?shù)?232名高膽固醇血癥患者未檢測出明確遺傳因素。結(jié)果顯示，單基因和多基因高膽固醇血癥均與動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。
與非單基因FH患者相比，單基因FH患者在55歲或更年輕時發(fā)生ASCVD的可能性更大（6.1% vs 2.0%，P <0.001）；在LDL-C水平相當(dāng)?shù)幕颊咧?，與無明確遺傳原因的高膽固醇血癥患者相比，單基因（HR=1.93, 95%CI:1.34-2.77, P <0 .001）和多基因高膽固醇血癥（HR=1.26, 95%CI：1.03-1.55, P <0 .05）均與患者ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，單基FH與ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性更大。
2019年《JACC》發(fā)表過一篇有關(guān)單基因和多基因家族性高膽固醇血癥患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)研究的文章，研究發(fā)現(xiàn)單基因FH與更高的心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而多基因?qū)е碌腇H患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)與非遺傳性FH患者的風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異。也佐證了單基因FH患者ASCVD風(fēng)險(xiǎn)明顯增高這一觀點(diǎn)。
研究結(jié)論
本研究表明在高膽固醇血癥患者中，LDL-C水平的遺傳決定因素可能會增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，了解高膽固醇血癥可能的遺傳原因可能為治療患者提供重要的預(yù)后信息。
圖2：單基因FH以及多基因性高膽固醇血癥與ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系
雖然基因檢測具有得天獨(dú)厚的優(yōu)點(diǎn)，但其并非具有100%的敏感性和特異性，且價格高昂，并非所有在臨床上被診斷為FH的患者都帶有可識別的致病性變異。目前我國采用采用荷蘭臨床脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)（DLCN）標(biāo)準(zhǔn)，分值>8分可確診。那么，何時推薦進(jìn)行FH基因檢測呢？
根據(jù)臨床信息和家族史判斷疑似FH的個體（任何年齡）應(yīng)當(dāng)進(jìn)行FH基因檢測。判斷疑似病例標(biāo)準(zhǔn)包括：
2次以上LDL-C＞4. 14 mmol/L（160 mg/dL，兒童）或 4. 91 mmol/L（190 mg/dL，成人）、無其他明顯的LDL-C升高原因（如甲狀腺功能減退、糖尿病、腎病、腎病綜合征，肝病、藥物等），且有一級親屬表現(xiàn)出相同的癥狀或患有早發(fā)冠心病或家族史不明者；
2次以上LDL-C＞4. 91 mmol/L（兒童）或 6. 46 mmol/L（250 mg/dL，成人），且無其他明顯的LDL-C升高原因，無論是否有相關(guān)家族史（II a類推薦）者。
兒童：2次以上LDL-C＞4. 14 mmol/L，無其他明顯的LDL-C升高原因，且父母有至少1人 LDL-C＞4. 91 mmol/L，或有早發(fā)冠心病和高膽固醇血癥的家族史；
成人：2次以上LDL-C＞4. 14 mmol/L，無其他明顯的LDL-C升高原因，有高膽固醇血癥家族史，且有早發(fā)冠心病的家族史或本人疾病史；
未知 LDL-C（未治療）水平，本人有早發(fā)冠心病的疾病史，且有高膽固醇血癥和早發(fā)冠心病的家族史（IIb類推薦）者。
先證者的所有一級親屬應(yīng)當(dāng)接受FH基因級聯(lián)檢測（針對已確定的致病變異）; 若一級親屬拒絕檢測或沒有一級親屬，則其二級親屬應(yīng)當(dāng)接受FH基因級聯(lián)檢測。級聯(lián)基因檢測應(yīng)當(dāng)持續(xù)到整個家族所有有風(fēng)險(xiǎn)（與確診FH 患者有血緣關(guān)系）的個體都檢測完畢（I類推薦）。
圖3：FH基因診斷適應(yīng)人群
隨著調(diào)脂治療理念的改變，目前已不僅限于在有臨床合并癥或高危、極高危人群中強(qiáng)調(diào)降脂治療的“目標(biāo)”和終身獲益。
《JACC》近年強(qiáng)調(diào)總動脈粥樣硬化負(fù)荷即LDL-C水平×累積暴露時間（年齡）概念，為防患于未然，越早保持理想的LDL-C水平（70-80 mg/dL）越有利于心血管健康。
FH的治療
合并與不合并ASCVD的成人FH患者血LDL-C的目標(biāo)值，分別為<1.8 mmol/L（70 mg/dL）和<2.6 mmol/L（100 mg/dL）；兒童FH患者LDL-C的目標(biāo)值為<3.4 mmol/L（130 mg/dL）。若難以達(dá)到上述目標(biāo)值，建議至少將血清LDL-C水平降低50％。
所有患者一旦確診，應(yīng)該改善生活方式、控制飲食，并根據(jù)身體狀況適當(dāng)加強(qiáng)鍛煉；
藥物治療：他汀類為優(yōu)選，F(xiàn)H患者常需聯(lián)合調(diào)脂治療。對他汀類藥物單藥治療效果不好或因藥物不良反應(yīng)不能耐受大劑量他汀類藥物的患者，可聯(lián)合使用不同類別調(diào)脂藥物（如依折麥布或PCSK9抑制劑）；
其他治療：如脂蛋白血漿置換、肝臟移植和外科手術(shù)、基因治療等；
圖4：家族性高膽同醇血癥治療流程
目前我國對FH的認(rèn)識處于起步階段，F(xiàn)H的知曉率、診斷率和治療率均處在較低水平。正因如此，我們更應(yīng)重視FH患者的篩查，根據(jù)現(xiàn)有國情，采用級聯(lián)篩查，建立FH基因檢測平臺，以期促進(jìn)FH的早期診斷和治療，規(guī)范FH的臨床管理，為FH患者謀福音。
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