溶瘤病毒（Oncolyticvirus，OVs）是一類很有前景的新型腫瘤治療藥物，其作用機制主要有兩種：A. 選擇性在腫瘤細胞中復制殺死腫瘤細胞；B. 釋放腫瘤抗原啟動機體強大的抗腫瘤免疫。有趣的是，無論是腫瘤細胞還是宿主細胞（如免疫細胞）內(nèi)的能量代謝，在OVs介導的抗腫瘤反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。治療給藥后，OVs必須阻斷腫瘤細胞的代謝途徑，以獲得諸如核苷酸、脂類和氨基酸等物質(zhì)，以進行復制。此外，OVs刺激的抗腫瘤免疫反應(yīng)高度依賴于腫瘤微環(huán)境中的代謝狀態(tài)。因此，代謝調(diào)控策略有可能提高OVs介導的腫瘤溶解和抗腫瘤免疫反應(yīng)的有效方法。圖1 代謝調(diào)控與OVs
葡萄糖是所有細胞的主要能量來源，正常細胞和腫瘤細胞通過糖酵解生成丙酮酸來消耗和分解葡萄糖，但腫瘤細胞消耗和分解葡萄糖的速率要高得多。在正常細胞中，丙酮酸進入TCA循環(huán)，經(jīng)一系列反應(yīng)被氧化釋放儲存能量。相反，腫瘤細胞通過一個被稱為“Warburg效應(yīng)”或有氧糖酵解的過程，將葡萄糖除了被分解成丙酮酸外，還被用作合成大分子的前體。且產(chǎn)生的丙酮酸通常被還原為乳酸。這種代謝主要是由腫瘤細胞誘導的丙酮酸脫氫酶的阻滯所調(diào)節(jié)的，為了補償進入TCA循環(huán)的葡萄糖流的損失，腫瘤常通過谷氨酰胺代謝來補充TCA循環(huán)，以及通過脂肪酸氧化增加進入乙酰輔酶A的代謝流。這種代謝重組建立了一種適合腫瘤細胞增殖的狀態(tài)。有趣的是，腫瘤細胞對“Warburg效應(yīng)”的依賴使它們易受某些代謝抑制劑的影響，如使用2-脫氧葡萄糖來增加對己糖激酶抑制的敏感性。到目前為止，這種腫瘤特有的代謝脆弱性是否能夠被利用來促進OVs的抗腫瘤作用仍然是一個很大的猜測。與細胞一樣，病毒需要氨基酸、核酸和脂質(zhì)等大分子來復制。由于大多數(shù)病毒本質(zhì)上并不編碼合成這些生物分子所需的酶，它們常常劫持宿主細胞代謝途徑以滿足復制的需要。下面我們將描述OVs與特定的腫瘤代謝途徑之間的關(guān)系。此外，我們還將討論如何通過藥理學或遺傳學手段進行代謝調(diào)控來改變OVs的抗腫瘤作用。圖2 增強溶瘤效應(yīng)的代謝調(diào)控機制
3.1 糖酵解
正常細胞和癌細胞中的病毒感染通常引發(fā)葡萄糖攝取和糖酵解的上調(diào)。例如，Mayaro病毒和溶瘤HSV-1激活磷酸果糖激酶1（PFK-1），溶瘤人巨細胞病毒（HCMV）和1型人類免疫缺陷病毒增加葡萄糖轉(zhuǎn)運體表達，丙型肝炎病毒增強己糖激酶活性。盡管這些病毒導致糖酵解增加，但用2-脫氧葡萄糖等糖酵解抑制劑可增強許多病毒的溶瘤作用，包括腺病毒、新城疫病毒及呼腸孤病毒。有趣的是，I型干擾素的抗病毒需要糖酵解（目前該機制尚不清楚）。這些發(fā)現(xiàn)提示感染誘導糖酵解上調(diào)是一種抗病毒機制。這些研究表明阻斷糖酵解可以增加腫瘤細胞對OVs的易感性。PDH催化丙酮酸氧化促進TCA循環(huán)，PDH磷酸化抑制是腫瘤中常見的現(xiàn)象，有助于乳酸的產(chǎn)生。然而包括痘苗病毒、丙型肝炎病毒、甲型H1N1流感病毒和呼腸病毒在內(nèi)的幾種OVs通過PDH激酶（PDKs）的表達來抑制PDH活性。與糖酵解增加類似，抑制PDH似乎是抗病毒作用，因為通過DCA誘導的PDKs抑制導致腺病毒、麻疹和呼腸孤病毒的增強溶瘤作用。TCA循環(huán)為氨基酸、核酸和脂質(zhì)的細胞合成代謝提供支持。病毒已經(jīng)進化到劫持利用細胞合成代謝途徑，依靠這些基本的物質(zhì)進行復制。因此，增加TCA循環(huán)流量會產(chǎn)生一種有利于病毒復制的狀態(tài)。事實上，通過谷氨酰胺羧化作用進入α-酮戊二酸而增加的代謝通量增強了腺病毒和HCMV6的溶瘤特性。類似地，用Etomoxir或Trimetazidine抑制脂肪酸β氧化和進入TCA循環(huán)可減少痘苗的復制。值得注意的是，RIG-I-MDA5-MAVS復合物是一種直接與線粒體膜結(jié)合的主要抗病毒防御系統(tǒng)，其活性通過增加TCA循環(huán)的代謝通量而受到抑制，從而形成有利于病毒復制的環(huán)境，進入TCA循環(huán)的通量增強有利于OV復制和溶瘤。氧化磷酸化是線粒體中電子從還原的NADH或FADH2轉(zhuǎn)移到氧而產(chǎn)生ATP的過程，與幾種病毒的感染和復制有關(guān)。例如，溶瘤HCMV和Sindbis病毒需要增加氧化磷酸化，而抑制或減少氧化磷酸化則抑制KSHV及皰疹病毒的復制。此外，活性氧（ROS）是氧化磷酸化的副產(chǎn)物，在病毒復制和溶瘤中也起作用。ROS增強了呼腸孤病毒、Sindbis病毒和丙型肝炎病毒誘導的細胞毒性。此外，ROS激活轉(zhuǎn)錄因子NRF并增強了水泡性口炎病毒的溶瘤作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，氧化磷酸化和ROS增強了OVs的溶瘤作用。除了OVs直接介導腫瘤溶解外，OVs的另一個功效是誘導有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在免疫抑的TME中，抗腫瘤免疫反應(yīng)的每個成分都有一個獨特的代謝要求（如圖3所示）。具體來說，CD8+T細胞需要大量的糖酵解流及ROS。另一方面，CD8+記憶性T細胞依賴于線粒體的高代謝通量（最顯著的來自脂肪酸氧化）。因此，CD8+T細胞功能可以通過代謝調(diào)控來改變。此外，CD4+T輔助細胞優(yōu)先使用糖酵解而不是氧化磷酸化，而免疫抑制性CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）則使用氧化磷酸化而不是糖酵解。事實上，通過DCA抑制PDK迫使代謝通量進入線粒體，推動Tregs的形成。TCA循環(huán)的中斷（異檸檬酸脫氫酶和琥珀酸脫氫酶），導致炎癥基因表達。相反，抗炎M2巨噬細胞依賴于TCA循環(huán)。通過谷氨酰胺酶1抑制劑BPTES63抑制谷氨酰胺分解，模擬TCA循環(huán)的中斷，可以促進M1巨噬細胞的分化。這些都顯示了代謝調(diào)控策略對免疫細胞的影響。圖3 潛在增強OVs抗腫瘤免疫反應(yīng)的代謝靶點
TME不利于抗腫瘤免疫反應(yīng)的啟動和維持，有助于腫瘤細胞的免疫逃逸。腫瘤細胞在葡萄糖、色氨酸和谷氨酰胺等必需代謝物的競爭中超過免疫細胞，并產(chǎn)生免疫抑制代謝物，包括乳酸（通過有氧糖酵解）、酪氨酸和腺苷（通過CD73/CD39/CD38介導的細胞外ATP/NAD+分解）。TME中的這種代謝異常建立了免疫抑制環(huán)境，促進CD8+T細胞衰竭和Treg發(fā)育。此外，免疫檢查點（即PD-L1/PD-1）通過mTOR信號進一步促進腫瘤中的Warburg效應(yīng)，擴大了腫瘤和免疫細胞之間的代謝差異。
腫瘤細胞的代謝調(diào)控可用來增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。例如，利用糖酵解基因敲除或免疫檢查點抑制劑抑制腫瘤細胞糖酵解以降低乳酸生成，促進抗腫瘤CD8+T效應(yīng)細胞應(yīng)答。Rivadeneira等人最近的一項研究結(jié)果表明，工程化的溶瘤痘苗病毒在腫瘤細胞中表達脂肪因子leptin，可增強CD8+T細胞的抗腫瘤反應(yīng)。在這里，OVs表達的leptin通過刺激線粒體誘導記憶CD8+T細胞。有了這種適應(yīng)代謝調(diào)節(jié)基因的能力，OVs可以被用于糾正被抑制的代謝環(huán)境，刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。靶向代謝調(diào)控可用于改善OVs誘導的腫瘤溶解和抗腫瘤免疫，從而可用于制定有效的基于OVs的腫瘤癥治療方案。
[1] Rivadeneira, DB, DePeaux, K, Wang, Y, et al. (2019). Oncolytic Viruses Engineered to Enforce Leptin Expression Reprogram Tumor-Infiltrating T Cell Metabolism and Promote Tumor Clearance. Immunity 51: 548-560 e544.[2] Leone, RD, and Emens, LA (2018). Targeting adenosine for cancer immunotherapy. Journal for immunotherapy of cancer 6: 57.[3] Yin, Z, Bai, L, Li, W, Zeng, T, Tian, H, and Cui, J (2019). Targeting T cell metabolism in the tumor microenvironment: an anti-cancer therapeutic strategy. Journal of experimental & clinical cancer research : CR 38: 403.[4] Rhim,J H, Tosato G（2007）.Targeting the Tumor Vasculature to Improve the Efficacy of Oncolytic Virus Therapy. Journal of the National Cancer Institute(23):23.[5] Sukumar, M, Liu, J, Ji, Y, Subramanian, M, Crompton, JG, Yu, Z, et al. (2013). Inhibiting lycolytic metabolism enhances CD8+ T cell memory and antitumor function. The Journal of clinical investigation 123: 4479-4488
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