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2021年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）已于6月4日隆重開幕！腫瘤免疫治療現(xiàn)在雖然已經(jīng)成為了腫瘤治療扛把子，但依然不可避免地會帶來一系列的不良反應(yīng)。在我們驚嘆免疫治療驚人療效的同時，也不能忘記腫瘤患者們正默默承受著藥物帶來的痛苦。不過，禍兮福之所倚，有些免疫相關(guān)不良事件也可能與患者更好的生存預(yù)后有關(guān)。

在ASCO 2021年會上，有四項研究分別關(guān)注了老年人的免疫毒性反應(yīng)、免疫相關(guān)不良事件對生存的影響、免疫檢查點抑制劑誘發(fā)肝炎和皮膚免疫相關(guān)不良事件。這些研究將為我們更好理解患者、關(guān)愛患者提供可能，讓我們有機會改善患者在治療期間的感受。

摘要號：12027

癌癥患者的年齡越來越大，大約有一半的新發(fā)癌癥患者年齡超過了65歲。然而，這群患者在臨床試驗中的比例并沒有那么高，老年患者接受免疫治療的安全性并未在這些臨床試驗中得到充分評估。這些合并癥較多的老年患者對于免疫毒性反應(yīng)的耐受性更差，后果也可能更嚴(yán)重。今年ASCO年會上就有研究發(fā)現(xiàn)，老年腫瘤患者消化系統(tǒng)免疫毒性反應(yīng)最常見，但神經(jīng)和心血管事件致死風(fēng)險最高，值得醫(yī)患共同關(guān)注。

圖 1 摘要第一作者Miriam Mendez博士

這項來自西班牙Puerta de Hierro醫(yī)院的回顧性單中心研究分析了105名年齡≥65歲的癌癥患者，其中76名患者年齡在65-75歲之間，29名患者年齡>75 歲。這些患者至少在常規(guī)臨床環(huán)境或非盲的臨床試驗中接受了1個周期的免疫治療。大多數(shù)患者患有肺癌或黑色素瘤，一線或二線接受了納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療（表1）。

研究中63%的患者在分析時已經(jīng)不幸死亡（表1）。分析顯示，消化系系統(tǒng)免疫毒性反應(yīng)最為常見（15%），其次則是肺炎（12%）和內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)（9%）。其中，75 歲以上的患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)更多（25% vs 11%），而肺炎則相對較少（3% vs 15%）。

研究中發(fā)現(xiàn)7名患者（6%）的死亡與治療相關(guān)，包括3例神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)、2 例肝臟毒性反應(yīng)、1例噬血細胞綜合征和1例心肌炎。各有2名患者（28%）接受了伊匹木單抗+納武利尤單抗聯(lián)合治療、納武利尤單抗治療和帕博利珠單抗治療，1名患者（14%）接受了伊匹木單抗治療。死亡患者中5名患者的年齡>75 歲，中位年齡為78歲。年齡較大的患者，免疫毒性相關(guān)的死亡率較高（4% vs 20%，p = 0.02），中位生存期較短（29 個月 vs  23 個月）。

表 1 研究患者的癌種、治療和毒性反應(yīng)

研究表明，老年患者接受腫瘤免疫治療發(fā)生消化系統(tǒng)毒性反應(yīng)較多，而致死的毒性反應(yīng)中57%與神經(jīng)系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)有關(guān)。75歲以上患者死于免疫治療毒性反應(yīng)的風(fēng)險更高。老年患者免疫治療毒性反應(yīng)的診斷和治療值得關(guān)注。

摘要號：e14551

腫瘤免疫治療難免會出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAE），有時需要接受糖皮質(zhì)激素治療。不過，目前還不清楚irAE和糖皮質(zhì)激素的使用是否會對患者的長期預(yù)后產(chǎn)生影響。今年ASCO年會上的研究認為，irAE雖然不會影響患者的長期生存，但不得不使用的糖皮質(zhì)激素和中斷治療卻可能導(dǎo)致不良后果。

圖 2 摘要作者之一Pierre Jean Souquet教授

這項由法國里昂癌癥研究中心領(lǐng)銜的回顧性多中心研究納入了828名接受了免疫檢查點抑制劑 （ICI）單藥治療的晚期實體瘤患者，評估了患者3+級irAE、糖皮質(zhì)激素的使用和免疫治療中斷對于患者無進展生存（PFS）以及總生存（OS）的影響。

在研究納入的患者中有78名患者出現(xiàn)了至少一個3+級irAE。不過，所幸3+級irAE的發(fā)生對于患者的PFS（HR 0.94，95%CI 0.7-1.26；p = 0.70）和 OS（HR 0.82，95%CI 0.6-1.12；p = 0.21）都沒有明顯的影響。65%接受抗CTLA4治療的患者和55%接受抗PD-1/PD-L1治療患者需要糖皮質(zhì)激素治療。對于糖皮質(zhì)激素的治療需求與患者的PFS較短（HR 3.0，95%CI 1.6-5.4；p = 0.00040）有關(guān)，同時也似乎與OS的縮短有關(guān)。3+級irAE的出現(xiàn)導(dǎo)致82%的患者治療中斷，治療中斷與患者的PFS（HR 3.5，95%CI 1.7-6.0；p < 0.00043）和OS（HR 4.5；95%CI 1.7-12.1；p = 0.0027）縮短相關(guān)。糖皮質(zhì)激素的使用和免疫治療的中斷相關(guān)。

研究人員指出，接受ICI單藥治療的患者中，3+級irAE的出現(xiàn)不會影響患者的長期生存，但過半的患者在治療期間需要使用糖皮質(zhì)激素，可能會對患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。不少患者在出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)之后可能會中斷治療，同樣不利于患者的長期預(yù)后。

摘要號：e14525

ICI進入臨床之后，給許多癌癥患者帶來了生存的希望，但ICI治療也與一組獨特的irAE的發(fā)生相關(guān)。這些irAE可以影響全身上下的任何器官，但很少有研究關(guān)注到ICI誘發(fā)的肝炎 （ICIH）。ASCO年會上的研究就評估了ICIH相關(guān)的危險因素和后果，發(fā)現(xiàn)女性和接受聯(lián)合或一線免疫治療的患者更容易出現(xiàn)ICIH，但這類患者的生存似乎有所改善。

圖 3 摘要第一作者Abdul Miah醫(yī)生

這項來自俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)學(xué)中心的研究回顧性分析了機構(gòu)接受ICI治療的1906名晚期癌癥患者?；颊咴谂R床試驗或常規(guī)臨床環(huán)境中接受了至少一劑ICI藥物，同時可能聯(lián)合其他系統(tǒng)性治療。研究分析了各種危險因素與ICIH發(fā)生之間的關(guān)系，也評估了ICIH對總生存（OS）的影響。

研究的患者中黑色素瘤（342名）和肺癌（224名）最為常見，71%的患者接受了抗PD-1/PD-L1治療，18%的患者接受了抗CTLA4治療。研究發(fā)現(xiàn)64名患者發(fā)生了ICIH，占比為6%，其中46人為男性，中位年齡為60歲。30名患者出現(xiàn)了1-2級ICIH，≥3級ICIH在所有患者中的發(fā)生率為3.1%。24名患者僅出現(xiàn)了ICIH，40名患者則同時伴隨其他irAE，較為常見的是肺炎（7人）、結(jié)腸炎（15人）、甲狀腺功能異常（14人）和皮炎（15人）。

分析顯示，女性 （p=0.038）、接受聯(lián)合ICI治療的患者（p<0.001）和接受一線免疫治療的患者（p=0.018）更容易出現(xiàn)ICIH。不過，好消息是發(fā)生ICIH患者的OS較未發(fā)生ICIH的患者更長（表2），但≥3級ICIH和1-2級ICIH患者的OS沒有明顯的差異。

患者在出現(xiàn)ICIH之后，34名≥3級ICIH患者中有33名接受糖皮質(zhì)激素治療，3名接受了霉酚酸治療，1名接受英夫利昔單抗治療。在≥3 級ICIH的患者中，11名患者后續(xù)恢復(fù)ICI了治療，同時ICIH也沒有復(fù)發(fā)。

表 2 免疫檢查點抑制劑誘發(fā)肝炎患者的總生存期更長

研究人員指出，女性、聯(lián)合或一線免疫治療ICIH，但發(fā)生ICIH患者的生存預(yù)后有所改善。目前有關(guān)免疫治療患者ICIH風(fēng)險分層和治療的研究還比較匱乏，需要進一步的研究。此外，ICIH對于患者OS的影響也需要更多研究加以探索和驗證。

摘要號：e14500

在患者接受免疫檢查點抑制劑（ICI）治療之后，皮膚免疫相關(guān)不良事件（irAE）最為常見。這種irAE的早期識別、診斷和管理需要要求人們對這一不良反應(yīng)具有深入認識。ASCO年會上就有薈萃分析（CRD42020182247）總結(jié)發(fā)現(xiàn)，皮膚irAE在接受抗CTLA-4治療的患者中最常見，但其發(fā)生與治療劑量無關(guān)。

圖 4 摘要作者之一徐兵河教授

這項來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的薈萃分析納入了46項隨機對照試驗的數(shù)據(jù)，涉及28569名患者?；颊呓邮芰税筆D-1、抗PD-L1和抗CTLA-4治療在內(nèi)的ICI治療。研究評估了不同ICI治療、治療劑量以及聯(lián)合治療對于皮膚irAE發(fā)生的影響。

分析顯示，與接受抗CLTA-4治療的患者相比，接受抗PD-1/PD-L1治療的患者發(fā)生皮膚病irAE的總體風(fēng)險較低。接受抗PD-1治療的患者中，皮疹的發(fā)生風(fēng)險較低（RR 0.60，95%CI 0.36-0.99），瘙癢的發(fā)生率也似乎有所降低（RR 0.51，95%CI 0.22-1.10）。在接受PD-L1單抗治療的患者中，皮疹（RR 0.63，95%CI 0.43-0.90）和瘙癢（RR 0.37，95%CI 0.20-0.67）的發(fā)生風(fēng)險也比接受抗CLTA-4治療的患者低。

聯(lián)合治療和治療劑量一般不會增加皮膚irAE發(fā)生的額外風(fēng)險。皮膚irAE與免疫治療相關(guān)的肝炎（P = 0.006）、神經(jīng)病變（P = 0.040）和胃腸道功能障礙（P = 0.038）的發(fā)生有關(guān)相關(guān)。不過，皮膚irAE與ICI單藥治療患者生存預(yù)后之間的關(guān)系還沒有得到充分探索。

研究人員指出，皮膚irAE的發(fā)生與治療劑量無關(guān)，但在抗CTLA-4治療中更為常見。這一irAE的發(fā)生還與肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道irAE的發(fā)生有關(guān)。由于皮疹瘙癢等皮膚irAE可能更容易被發(fā)現(xiàn)和評估，探索其對患者治療反應(yīng)和生存預(yù)后的預(yù)測能力可能頗有價值。